| 研究課題/領域番号 |
22K05112
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分33020:有機合成化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
倉永 健史 京都大学, 薬学研究科, 助教 (70625201)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 有機合成化学 / ペプチド / 天然物化学 / グリーンケミストリー / 生合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小分子と抗体の中間的性質を持つペプチド中分子は、双方の利点を併せ持ち、また欠点を克服しうる次世代の創薬シーズとして非常に大きな注目を集めている。
ペプチド化学合成では様々な縮合剤が用いられるが、異性化ペプチドの生成など種々の問題が発生する。なるべく高性能な縮合剤を用い、さらに生合成と逆向きの「ペプチドC末端→N末端」の順でアミノ酸を連結することで問題を「回避」することが当然となっている現在のペプチド化学合成に対し、本研究では高性能な縮合剤の開発を目的としてきた従来のアプローチとは大きく異なる、研究代表者独自のアミド化により問題を「解決」することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
ペプチド化学合成では様々な縮合剤が用いられるが、縮合剤を用いるアミド化では異性化ペプチドの生成など種々の問題が発生する。なるべく高性能な縮合剤を用い、さらに生合成と逆向きの「ペプチドC末端→N末端」の順でアミノ酸を連結することで問題を回避することが当然となっている現在のペプチド化学合成に対し、本研究では高性能な縮合剤の開発を目的としてきた従来のアプローチとは大きく異なる、研究代表者独自のアミド化により問題を解決することを目的とし、研究を行っている。
2022年度は塗料の安定化剤等として工業的にも広く利用されているトシルイソシアネートを用いるアミド化反応の開発に取り組み、多数の基質で本反応によるアミド化が可能であることを確認し、国際学会(Future Drug Discovery Empowered by Chemical Biology, Nara, Feb. 2023.)において研究発表を行った。
また、アミド化反応で問題となる異性化ペプチドの生成などの副反応抑制の条件検討のためには、しばしば分離困難となるペプチド異性体混合物をHPLC等で分離し、その副生成物の生成量を正しく評価する必要がある。研究代表者は過去に独自のアミノ酸光学分割ラベル化剤の開発に成功しており、本試薬を用いた異性化ペプチドの分離研究も行った。アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβ中のアミノ酸のラセミ化・異性化の液体クロマトグラフィー質量分析計(LC-MS)における識別に成功し、学会および論文発表(Analyst 2023, 148, 1209-1213.)を行った。本成果は英国王立化学会Analyst誌のFront coverに掲載され、またAnalyst HOT Articles 2023にも選出されるものであった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
縮合剤を用いないアミド化反応への挑戦として、2022年度は塗料の安定化剤等として工業的にも広く利用されているトシルイソシアネートを用いるペプチド鎖C末端の修飾、生成するアシル化スルホンアミドのアルキル化による活性化、得られた活性化体とアミンとの反応によるアミド化反応の開発に取り組み、アシル化スルホンアミドのアルキル化剤の検討やアミド化反応の条件検討を行った。多数の基質で本反応によるアミド化が可能であることを確認した(Acyl sulfamide-mediated amidation for biomimetic peptide synthesis. Future Drug Discovery Empowered by Chemical Biology, Nara, Feb. 2023.)。
アミド化反応開発研究を行う中では、副反応抑制の条件検討のためにしばしば分離困難となるペプチド異性体混合物をHPLC等で分離し、その副生成物の生成量を正しく評価する必要があった。2022年度は独自に開発したアミノ酸光学分割ラベル化剤を用いた異性化ペプチドの分離研究も行い、アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβ中のアミノ酸のラセミ化・異性化の液体クロマトグラフィー質量分析計(LC-MS)における識別に成功した(“Separation of amyloid β fragment peptides with racemised and isomerised aspartic acid residues using an original chiral resolution labeling reagent”, Analyst 2023, 148, 1209-1213.)。
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| 今後の研究の推進方策 |
縮合剤を用いるアミド化ではまずカルボン酸が縮合剤により活性化合物となり、次にその活性化体に対してアミンが反応することで、アミドが縮合剤由来の共生成物とともに得られる。しかし活性化体の不安定性により様々な副反応を生じるため、それを抑制するための添加剤も同時に加えることが一般的となっている。アミンに対し過剰量の高性能な縮合剤・添加剤を過剰のカルボン酸とともに用いるほどアミド化反応の収率は高くなるものの、試薬自体のコストのみならず精製や廃棄物の処理も含め生産コストがより高くなることがアミド化合物合成の工業化の際に問題となる。医薬品や化成品等の有用アミド化合物の大量供給のためにはカルボン酸の異性化等の副反応を抑制可能で、かつ精製や廃棄物の処理コストも低減したアミド化反応の開発が大きな課題となっている。
本研究で開発中のアミド化反応においてカルボン酸の活性化に用いるトシルイソシアネートは塗料の安定化剤等として工業的に広く利用されている化合物であり、通常の縮合剤と比較し非常に安価である。そのため本研究はアミド化合物の生産コストを大幅に低減できる可能性を有している。2023年度は開発中のアミド化反応のより多様な基質を用いた一般性の確認を行い、さらに廃棄物低減や簡便な精製方法の確立などの低コスト化研究にも取り組む。
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