| 研究課題/領域番号 |
22K05336
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 中央大学 |
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研究代表者 |
不破 春彦 中央大学, 理工学部, 教授 (90359638)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 全合成 / マクロ環 / 立体配座 / 構造活性相関 / 海洋天然物 / マクロリド / 細胞毒性 / 構造改変 / ハイブリッド構造化 / 立体構造活性相関 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
海洋産マクロリドは特異で強力な生物活性を発現することから天然物創薬シーズとして期待される。本研究では抗がん性海洋産マクロリドについて、独自に開発した触媒的連続反応や渡環反応を活用した斬新かつ効率的な化学合成による実践的供給法の開発を行う。また、マクロリドが立体反転など「小さな」構造改変により分子全体の三次元構造が大きく変化することに着眼し、合成後期における構造改変による立体配座制御を行い、生物機能との相関を解析する。最後に類縁天然物間のハイブリッド構造化による新規生物活性物質の創製により、天然物を超える活性強度と安定性を示す化合物の探索を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本年度は海洋マクロリド天然物エニグマゾール類の中で、変異c-kit発現細胞選択的な毒性を示すとされる特異なメンバーであるエニグマゾールBの全合成を完成させて、論文を公表した。エニグマゾールBは、α,β-不飽和エステルが置換した特徴的なジヒドロピラン環を有する点でエニグマゾールAやその類縁体とは異なる構造的特徴を有し、それゆえにエニグマゾールAの全合成法をそのまま応用することは困難である。
我々は独自に開発したタンデム反応によるポリオール合成法を応用してC9-C24に相当するβ-ケトエステルを得たのち、田辺らの報告にならい立体選択的に(E)-エノールトシラートへ変換した。続いて、C1-C8に相当する末端アルキンと薗頭反応により連結して、エニグマゾールBの炭素鎖を揃えた。保護基の除去ののち、カチオン性金錯体を用いたアルキンジオールの位置選択的な分子内ヒドロアルコキシ化反応によりジヒドロピラン環を高収率で構築できた。その後、3工程の保護基の変換を施して得たセコ酸に対し、山口法によるマクロラクトン化を適用して、マクロ環を構築した。最後にリン酸基の導入を含む3工程でエニグマゾールBの初の全合成を完成させた。
本全合成の過程で、ジヒドロピラン環の構築後にその置換基であるα,β-不飽和エステルが酸、塩基および室内光により比較的容易に異性化することを見出した。また、合成品のエニグマゾールBはいくつかの培養ヒトがん細胞株に対してエニグマゾールAよりも強力な細胞毒性を示すことを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は3箇年計画であり、2023年度は2年目である。本研究では2022年度までに、研究代表者が独自に開発したタンデム反応によるマクロ環化/渡環ピラン環化戦略にもとづいて、エニグマゾールAの18工程全合成を確立したほか、そのさらなる応用として数種の興味深い人工類縁体を合成した。さらに、2023年度の主な研究実績として、エニグマゾールBの全合成を初めて完成させた。エニグマゾールAの18工程全合成およびエニグマゾールBの初の全合成については論文を公表済みであり、研究は順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度末までにエニグマゾールA, BおよびエニグマゾールAの人工類縁体数種について合成を完了したので、本研究の最終年度はこれら化合物の詳細な立体配座解析や生物活性評価を実施して、構造活性相関を詳細に検討する。また、エニグマゾール類と並行して、イグジグオリドとその立体異性体の合成、立体配座解析および生物活性評価も進めており、最終年度に研究成果の取りまとめを行いたい。
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