| 研究課題/領域番号 |
22K05450
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分38040:生物有機化学関連
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| 研究機関 | 東京農工大学 |
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研究代表者 |
岡田 洋平 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (80749268)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 中分子 / 液相合成 / 中分子医薬品 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生物の高効率な物質生産プロセスは，光エネルギーによる電子移動反応の制御と，主としてリン脂質によって水中に構築された疎水性反応場の活用が基盤技術となっている．研究代表者はこのような生物プロセスから着想を得て，これまでに電子移動反応の制御に基づく独自の分子変換技術ならびにナノ反応場を活かした中分子の液相合成技術に関する研究開発を推進してきた．これまでの研究において，いずれの手法も生体分子の選択的な活性化や高度な修飾に広く応用可能であることを実証している．本研究ではこれらの学術基盤を深化・融合させることでhead-to-tail型の環状ペプチドを高純度かつ大量に供給できる新たな化学合成法を確立する．
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| 研究実績の概要 |
従来の医薬品の多くは分子量が500以下の低分子であり、化学合成による大量供給ならびに経口投与が可能となっている。一方で、抗体を用いるバイオ医薬品では薬理活性および選択性の高さにおいて、低分子の医薬品とは一線を画すものになっている。しかしながら、抗体は化学合成が不可能であり生物学的な手法によって製造されるため、コストの高さが問題となる。このような背景を踏まえて、ペプチド、核酸、およびこれらの誘導体である中分子サイズの化合物群が次世代の医薬品として大きな注目を集めており、化学合成に関する研究が広く進められている。特に本研究では、ペプチドの化学合成において広く用いられている固相法から脱却し、全ての反応を液相で実施するプロセスに関する研究を進めている。研究代表者はこれまで、液相法における合成プロセスを効率化する上で、可溶性の低分子である疎水性ベンジルアルコールをタグとして用いる手法の開発を進めてきた。本研究では、このような可溶性タグを用いる液相合成法について、プロセスの最適化や電気化学の方法論を採り入れた新たな製造技術についての研究開発を進めている。中分子の中でもペプチド、さらに分子内に架橋構造を有する環状ペプチドは特に有望な次世代に医薬品化合物であることが広く認識されており、様々な活性化合物がスクリーニングの結果として提案されているものの、化学合成が困難であり、非臨床試験に供する物質量を得ることでさえ多大な時間と労力を要するのが実情である。特に分子内での環化反応については、分子間での副反応を避ける必要があり、高度な希釈条件を用いることが必須である。加えて分子内環化ではペプチドの異性化も併発することが課題となっており、効率的な環状ペプチドの合成法の確立が当該領域のブレイクスルーになると考え、本研究課題を設定し、ここまでの研究において遂行している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題において重要となる可溶性タグは、長鎖アルコキシ基を有する疎水性のベンジルアルコールを基軸としている。これらの化合物群は、対応するヒドロキシベンズアルデヒドやヒドロキシ安息香酸の誘導体などから合成することが可能である。1年目となった2022年度には、中分子の液相合成に必須となる可溶性タグの合成方法を見直し、その最適化を図るとともに、より高純度で目的とする構造を得ることに取り組んだ。その結果として、これまでの合成法をより効率的なものにすることに成功しており、スケールアップにも対応可能であることを確認している。また、既存の可溶性タグを用いた、電気化学的なペプチド合成法に関する研究開発も進めており、従来法では合成が困難であったアミノ酸配列においても来収率でペプチド合成が可能となる条件を見出している。まだまだ条件の最適化は必要であるものの、一般的な手法と比べて試薬や溶媒の使用量を低減することに成功しているばかりでなく、異性化も最小限に抑えた上で目的とする反応を進めることに成功している。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題を進める上で鍵となるのは、上述したように可溶性タグを設計・合成する方法論を確立することと、タグを用いる中分子の合成プロセスを最適化することである。これまでの研究において市販の安価な化合物を原料としていくつかの可溶性タグを合成することに成功しているものの、より効率的な中分子合成のためには、タグのさらなる機能化が不可欠であると考えられる。そこで今後の推進方策としては、引き続きタグ合成のブラッシュアップに努め、特に環状ペプチドを高効率で製造することができる方法論へと繋げていくことを計画している。これに加えて、タグを用いた製造プロセスをさらに環境に優しいものにすることを目指して、引き続き電気化学の手法を採り入れた方法論の確立を進めることを計画している。このような持続可能なエネルギーを用いる化学プロセスの開発は、化石燃料から脱却した合成技術の創出に繋がるものであり、今後の実用化において極めて重要なものとなる。
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