| 研究課題/領域番号 |
22K06020
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
青島 圭佑 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (90745069)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 血管肉腫 / エピジェネティクス / PDX / ヒストンメチル化 / がん代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血管肉腫は血管内皮細胞由来の悪性腫瘍であり，イヌで好発するが，ヒトではまれである．血管肉腫に対する有効な治療法はなく，分子レベルの病態理解は進んでいない．本研究では，血管肉腫のがん代謝を制御するエピジェネティクス機構を明らかにする．そしてこの結果をもとに，血管肉腫の治療標的となり得るエピジェネティック因子およびがん代謝分子を同定する．さらにイヌとヒトの臨床検体を解析し，これらの標的分子が臨床症例でも認められるかどうか，イヌとヒトに共通するかどうかを明らかにする．本研究により，エピジェネティクスとがん代謝を標的にした新たな血管肉腫治療法を提案することができる．
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| 研究実績の概要 |
本年度は血管肉腫培養細胞株を使用し，エピジェネティクスと代謝の関係の研究を進めた。培養細胞株を高濃度グルタミン環境化または低濃度グルタミン環境化におき，それぞれの条件で変化するエピジェネティック修飾を解析した。その結果，ヒストンメチル化酵素二種の発現が変化していること，またDNAメチル化およびヒストンラクチル化レベルが変化していることがわかった。これらの関係するヒストン修飾および責任遺伝子について，現在ノックアウト・ノックダウン実験を行っているところであり，いくつかの因子については in vivo の実験においても腫瘍退縮効果が確認されている。
また，培養細胞株だけでなく，臨床症例を行った解析も行うために研究リソースの拡充を実施した。具体的には患者組織をマウスに直接移植して作製する PDX モデルを2株樹立し，他に約6株を作製中である。さらに，患者組織から腫瘍細胞を分離・培養し，新規培養細胞株の樹立にも成功した。これらは長期培養を経ていないため，腫瘍本来の性質を完璧ではないものの保持している。
海外大学との共同研究により血管肉腫パラフィンブロックをおよそ50症例入手した。今後はこれらの情報・データを整理したのち，研究に用いていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
血管肉腫において代謝と連動するエピジェネティック因子を同定し，それらの機能解析に着手することができた。実験を行っていく上で障壁となる部分もいくつかあったが，それらを都度解決し，現在は問題なく実験を進めることができている。また，血管肉腫においては培養細胞株以外の研究リソースがなく，臨床応用が期待できる結果を出すには心許ない状況にあった。しかし，PDXモデルや初代培養血管肉腫細胞の樹立，臨床症例パラフィンブロックの取得など，研究リソースの拡充を行うことができた。ニ年目はこれらのリソースを用いて更に研究を進めることができる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は本年度に絞り込んだエピジェネティック因子およびエピジェネティクス修飾に着目し，それらの機能解析を行っていく。この際，培養細胞株だけではなく PDX モデルや初代培養血管肉腫細胞も用いて，臨床応用が期待できる結果を生み出していく。さらに，作製した PDX モデルを用いてシングルセル解析を行う予定である。これにより，腫瘍細胞の不均一性を理解するとともに，血管肉腫の腫瘍微小環境を明らかにしていく。
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