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糖尿病発症に性差をもたらす膵臓局所GnRHによるインスリン分泌調節機構

研究課題

研究課題/領域番号 22K06033
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分42020:獣医学関連
研究機関岡山理科大学

研究代表者

汾陽 光盛  岡山理科大学, 獣医学部, 教授 (00153007)

研究分担者 千葉 秀一  岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (00510380)
中村 翔  名古屋大学, アジアサテライトキャンパス学院(農), 特任准教授 (50829223)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード糖尿病 / アネキシンA5 / インスリン / グルカゴン / GnRH / 膵島 / 性差
研究開始時の研究の概要

本研究では、1)膵臓GnRHの産生細胞とその発現機序をアネキシンA5との関連を含めて解明する。2)膵臓におけるGnRH-アネキシンA5のインスリン分泌に対する作用と作用機序を解明する。3 )膵臓GnRHに対する性腺ホルモン(アンドロジェン、エストロジェン)の影響の3点を明らかにする。実験に用いるホルモン測定のための時間分解蛍光免疫測定法、リアルタイムPCR法、in situハイブリダイゼーションを行う。動物、細胞はすでに維持しており、実験手技は確立しているので必要な試薬類を購入してすぐに着手できる。遺伝子変化の網羅的解析のためにRNAseqは委託で行う。

研究実績の概要

2023年度は研究計画2年目で、昨年度に準備した実験環境を応用して計画を進めた。本計画では、視床下部ホルモンであるGnRHが膵臓内分泌細胞(β細胞)に作用することをまず明確に示す必要がある。その為に2種類の実験動物(アネキシンA5ノックアウトとhypogonadal mouse, hpg)を用意した。Hpgはヘテロで維持し、劣勢ホモを実験に用いるので必要な動物数を得るために多数頭を飼育しなければならず、必要数を得るために多額の研究費と時間を要した。膵内分泌組織(ランゲルハンス島)の遺伝子発現を調べるために、膵島を分離することを試みた。膵島分離は確立された手技が存在するが、技術的に難しく実際に実験に使用できるまでに時間を要した。まずGnRHが膵島ホルモンの遺伝子発現に影響していることを明らかにするため、hpgとC3Hから膵島を集め、アネキシンA5、インスリン、グルカゴンの遺伝子発現をリアルタイムPCR法で測定した。アネキシンA5ノックアウト動物については現在解析中である。各動物の膵臓組織で免疫組織化学を行い、アネキシンA5、インスリン、グルカゴンの分布を調べた。これらの実験とは別になるが、イヌの臨床データを集め、糖尿病発症率と性別、去勢の有無、年齢との関係を調べた。調べた範囲では、オスの発症数が多く、面白いことに虚勢によって糖尿病発症率の上昇する8から10歳で発症率の低下すること、発症年齢の遅れることが明らかとなった。現在論文を準備中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物実験を概ね終了させることができた。続いて細胞を用いた解析を準備中であるが、ある程度それも終了している。実験動物ではなく、犬の臨床例を用いた解析も行なっているなど、当初計画は概ね順調に進捗していると言える。

今後の研究の推進方策

β細胞の株化細胞であるMIN6の維持を始めた。GnRHが膵臓局所でインスリンの発現に影響していることがほぼ明らかになったので、β細胞に対するGnRHの作用をインビトロで解析することを目的とする。GnRH遺伝子には、アンドロジェン応答配列が知られており、精巣の有無がGnRH発現を通してインスリンに影響しているという当初目的に迫る予定である。GnRH製剤は広く臨床に用いられているので、臨床例を解析することで、潜在的にGnRHが糖代謝に影響している可能性も解析する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Parallel expression patterns of NR4A nuclear receptor family genes in the pituitary gland of proestrus rats2024

    • 著者名/発表者名
      Ryota Terashima, Daiki Nagao, Masato Ikeo, Keisuke Morioka, Titaree Laoharatchatathanin, Shiro Kurusu, Mitsumori Kawaminami
    • 雑誌名

      Journal of Reproduction and Development

      巻: 70 号: 2 ページ: 115-122

    • DOI

      10.1262/jrd.2023-090

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thyrotropin-releasing hormone stimulates NR4A3 expression in the pituitary thyrotrophs of proestrus rats2023

    • 著者名/発表者名
      Terashima, R. Tani, T. Sakakibara, K. Kurusu, S. Kawaminami, M.
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 70 号: 8 ページ: 805-814

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ23-0080

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mast Cell Dynamics in the Ovary Are Governed by GnRH and Prolactin2023

    • 著者名/発表者名
      Laoharatchatathanin, T. Rieanrakwong, D. Hatsugai, Y. Terashima, R. Yonezawa, T. Kurusu, S. Kawaminami, M.
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 11 号: 11 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1210/endocr/bqad144

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Expression of lysophosphatidic acid receptors in the rat uterus: cellular distribution of protein and gestation-associated changes in gene expression2023

    • 著者名/発表者名
      Kurusu, S. Terashima, R. Sugiyama, M. Tanaka, M. Kadowaki, T. Kizaki, K. Kawaminami, M.
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 85 号: 11 ページ: 1165-1171

    • DOI

      10.1292/jvms.23-0336

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Enhanced social reward response and anxiety-like behavior with downregulation of nucleus accumbens glucocorticoid receptor in BALB/c mice2023

    • 著者名/発表者名
      Chiba S, Numakawa T, Murata T, Kawaminami M, Himi T.
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 85 号: 1 ページ: 30-39

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0103

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Changes in the expressions of annexin A1, annexin A5, inhibin/activin subunits, and vitamin D receptor mRNAs in pituitary glands of female rats during the estrous cycle: correlation analyses among these factors2022

    • 著者名/発表者名
      Takuya Murata, Shuichi Chiba, Mitsumori Kawaminami
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 84 号: 8 ページ: 1065-1073

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0141

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activin A specifically suppresses the expression of annexin A5 mRNA and augments gonadotropin-releasing hormone stimulation of A1 expression in LβT2 gonadotrope cells2022

    • 著者名/発表者名
      Takuya Murata, Shuichi Chiba, Mitsumori Kawaminami
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 69 号: 10 ページ: 1193-1200

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ22-0095

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The expression of Annexin A1 and A5 mRNA by gonadotropin-releasing hormone in LβT2 gonadotrope cells2022

    • 著者名/発表者名
      Takuya Murata, Shuichi Chiba, Mitsumori Kawaminami
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 69 号: 3 ページ: 283-290

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ21-0397

    • NAID

      130008103233

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gonadotropin-releasing hormone stimulation of annexin A5 expression in the thymus of male rats2022

    • 著者名/発表者名
      KAWAMINAMI Mitsumori、TERASHIMA Ryota、MURATA Takuya、CHIBA Shuichi、KURUSU Shiro
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 84 号: 5 ページ: 638-643

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0052

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Changes in the expression of annexin A1 in the anterior pituitary gland after ovariectomy in rats2022

    • 著者名/発表者名
      FUNGBUN Numfa、SASAKI Hiromitsu、TERASHIMA Ryota、MURATA Takuya、CHIBA Shuichi、KURUSU Shiro、KAWAMINAMI Mitsumori
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 84 号: 9 ページ: 1288-1291

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0272

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)とアネキシンA5による肥満細胞の調節2024

    • 著者名/発表者名
      汾陽光盛、寺島涼太、久留主志朗
    • 学会等名
      日本アネキシン研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)の誘導するマスト細胞の遊走とプロラクチン(PRL)の影響2023

    • 著者名/発表者名
      初貝嘉仁,寺島涼太,久留主志朗,○汾陽光盛
    • 学会等名
      繁殖生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 卵巣における性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)とプロラクチンによる肥満細胞の調節2023

    • 著者名/発表者名
      汾陽光盛、Titaree Laoharatchatathanin、寺島涼太、久留主志朗
    • 学会等名
      神経内分泌学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] イヌ糖尿病の有病率に対する性腺の影響2023

    • 著者名/発表者名
      小西健太
    • 学会等名
      獣医内科アカデミー
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Prolactin suppression of GnRH induced mast cell migration2022

    • 著者名/発表者名
      Mitsumori Kawaminami
    • 学会等名
      FACEB
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Gonadotrophin releasing hormone (GnRH) facilitates the release of annexin A5 containing microvesicle from gonadotrophs2022

    • 著者名/発表者名
      Mitsumori Kawaminami
    • 学会等名
      International Conference on Annexins
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)はゴナドトロフからのアネキシンA5含有マイクロベジクルの放出を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      汾陽光盛
    • 学会等名
      日本下垂体研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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