人工染色体技術を活用した脆弱X症候群関連染色体脆弱部位の機能解析とモデル系の構築

• 研究課題/領域番号: 22K06085
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 中山 祐二 鳥取大学, 研究推進機構, 助教 (40432603)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 脆弱X症候群 / 染色体医工学 / トリプレットリピート病 / 染色体脆弱部位 / 人工染色体 / トリプレットリピート / 染色体工学

研究開始時の研究の概要

トリプレットリピート病に分類される遺伝性知的障害である脆弱X症候群は、責任遺伝子FMR1の5’非翻訳領域に存在するCGGリピートが、ある長さを閾値に母性伝播時に一気に伸長する結果、FMR1プロモーターおよびCGGリピート周辺領域が高度メチル化されFMR1遺伝子の発現が抑制されることで発症する。本研究では染色体工学を活用して、この一連のクロマチン動態と病態を正確に再現できる新しい病態モデルマウスを作製する。

研究成果の概要

家族性の知的障害である脆弱X症候群（以下、FXS）はトリプレットリピート病と呼ばれる神経変性疾患群に分類される。発症メカニズムには不明な点が多いが、その一因は根本的病因であるリピート伸長現象を正確に再現できる系がないことである。本研究は染色体工学を用いてFXS発症に至るFXS責任遺伝子FMR1内の(CGG)nリピートの伸長とFMR1遺伝子発現抑制にまで至る病態を再現し解析するモデル動物系の構築を目指し、リピート周辺のゲノム領域全体をFXSに関わる脆弱部位として人工染色体上に搭載した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

FXSに限らずトリプレットリピート病は、リピート伸長（不安定化）そのものが根本的病因であり、新しい治療法開拓のためにも、そのメカニズムの解明が急務である。リピートを本体とする染色体領域は、染色体脆弱部位と呼ばれており、近年の研究からリピートの不安定化は脆弱部位全体の制御が関わるとされている。本研究で活用している染色体工学技術は、FXSのCGGリピートとその周辺領域だけを機能的に独立した染色体脆弱部位としてクローニングし、動物個体に導入して解析することができる唯一の技術である。将来、他のトリプレットリピート病の解析系の構築にも染色体工学技術は応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] TYRO3 promotes chemoresistance via increased LC3 expression in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Kazushi、Horikoshi Yosuke、Morimoto Masaki、Nakaso Kazuhiro、Sunaguchi Teppei、Kurashiki Tatsuyuki、Nakayama Yuji、Hanaki Takehiko、Yamamoto Manabu、Sakamoto Teruhisa、Fujiwara Yoshiyuki、Matsura Tatsuya
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 28 ページ: 101608-101608
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus reactivation in peripheral B lymphocytes induces IgM-type thyrotropin receptor autoantibody production in patients with Graves’ disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagata Keiko、Hayashi Kazuhiko、Kumata Keisuke、Satoh Yukio、Osaki Mitsuhiko、Nakayama Yuji、Kuwamoto Satoshi、Ichihara Yoshinori、Okura Tsuyoshi、Matsuzawa Kazuhiko、Miake Junichiro、Fukata Shuji、Imamura Takeshi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 号: 6 ページ: 619-627
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0609
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hsp70 promotes maturation of uromodulin mutants that cause familial juvenile hyperuricemic nephropathy and suppresses cellular damage (2022)
  • 著者名/発表者名: Utami Sulistiyati Bayu、Endo Ryo、Hamada Toshihiro、Notsu Tomomi、Minato Hiroyuki、Komatsu Koji、Nakayama Yuji、Shirayoshi Yasuaki、Yamamoto Kazuhiro、Okada Shinichi、Ninomiya Haruaki、Otuki Akihiro、Hisatome Ichiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: Feb.25, 2022 号: 6 ページ: 522-529
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02196-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient human-like antibody repertoire and hybridoma production in trans-chromosomic mice carrying megabase-sized human immunoglobulin loci (2022)
  • 著者名/発表者名: Satofuka Hiroyuki、Abe Satoshi、Moriwaki Takashi、Okada Akane、Kazuki Kanako、Tanaka Hiroshi、Yamazaki Kyotaro、Hichiwa Genki、Morimoto Kayoko、Takayama Haruka、Nakayama Yuji、Hatano Shinya、Yada Yutaro、Murakami Yasufumi、Baba Yoshihiro、Oshimura Mitsuo、Tomizuka Kazuma、Kazuki Yasuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 1841-1856
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29421-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A transchromosomic rat model with human chromosome 21 shows robust Down syndrome features (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Y, Gao FJ, Yamakawa M, Hirabayashi M, Kazuki K, Kajitani N, Miyagawa-Tomita S, Abe S, Sanbo M, Hara H, Kuniishi H, Ichisaka S, Hata Y, Koshima M, Takayama H, Takehara S, Nakayama Y, Hiratsuka M, Iida Y, Matsukura S, Noda N, Li Y, Moyer AJ, Cheng B, Singh N, Richtsmeier JT, Oshimura M, Reeves RH.
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 109 号: 2 ページ: 328-344
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel breeding method, matα2-PBT, to construct isogenic series of polyploid strains of Saccharomyces cerevisiae (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirota Saeka、Nakayama Yuji、Itokazu Hodaka、Ekino Keisuke、Nishizawa Masafumi、Harashima Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Bioscience and Bioengineering 巻: 133 号: 6 ページ: 515-523
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2022.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Panel of human cell lines with human/mouse artificial chromosomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Narumi Uno, Shuta Takata, Shinya Komoto, Hitomaru Miyamoto, Yuji Nakayama, Mitsuhiko Osaki, Ryota Mayuzumi, Natsumi Miyazaki, Chiaki Hando, Satoshi Abe, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, Teruhiko Suzuki, Yoshihiro Nakajima, Mitsuo Oshimura, Kazuma Tomizuka, Yasuhiro Kazuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 3009-3009
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06814-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 染色体工学を用いた脆弱X症候群モデルマウスの作製 (2024)
  • 著者名/発表者名: 市川稜真、石川瑞樹、牛田凛、中山祐二、久郷宏之
  • 学会等名: 第４７回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 染色体工学を適用した脆弱X症候群に関連した家系からのX染色体のクローニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 中山祐二、石川瑞樹、太田伊政、水上洋一、久郷裕之
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] FXS脆弱部位を搭載した人工染色体によるFXSモデル動物の作製 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石川瑞樹、太田伊政、中山祐二、久郷裕之
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 染色体工学技術応用（８）：人工染色体とゲノム編集技術によるＨＬＡ遺伝子の置換 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川和奏、森脇崇史、岸間菜々美、中山祐二、宇野愛海、冨塚一磨、香月康宏
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 染色体工学を用いたFXSモデル動物の作製 －染色体へのFXS領域の搭載－ (2022)
  • 著者名/発表者名: 太田伊政、石川瑞樹、中山祐二、久郷裕之
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 染色体工学を適用した脆弱X症候群責任脆弱部位のクローニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山祐二、太田伊政、石川瑞樹、久郷裕之
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会