| 研究課題/領域番号 |
22K06178
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分43050:ゲノム生物学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東北大学 |
|---|
研究代表者 |
松村 欣宏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20375257)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | エピゲノム / ヒストンアセチル化 / ヒストン脱アセチル化 / エンハンサー / 脂肪細胞分化 / 脂肪細胞 / ユビキチン化 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
肥満、2 型糖尿病などの生活習慣病の病因の解明と予防は、超高齢化多死社会をむかえる我が国において大きな課題となっている。脂肪組織は全身の代謝制御を司り、環境変化に応じて細胞の質・数を変化させる。過剰栄養下ではエネルギーを脂肪として蓄える白色脂肪細胞が、寒冷環境下では脂肪を燃焼し熱を産生するベージュ脂肪細胞が誘導される。生活習慣病の予防・治療には、健康的な脂肪組織を再生する必要があり、脂肪細胞の運命決定機構の理解が求められている。本研究では、環境に応じて変化するエピゲノムに着目し、白色脂肪細胞分化を制御するエピゲノムのダイナミクスを解明することを目的とする。
|
| 研究実績の概要 |
脂肪細胞は全身のエネルギー代謝恒常性に関わり、その機能異常は肥満、2型糖尿病などの生活習慣病の発症と関係する。脂肪細胞は外的環境変化を感知し、細胞の質と数を変化させる。外的環境変化はに対し、細胞はシグナル伝達を介して速やかに応答する一方、環境変化が持続するとエピゲノムを介して遺伝子発現を変化させる。本研究では脂肪細胞分化での鍵となるエピゲノムの動的変化を解明することを目的とする。本研究で得られる成果は、生活習慣病の効果的な予防・治療法への足がかりとなる。
脂肪細胞分化過程における遺伝子発現解析から見出したSETD5に着目し、プロテオミクスによる相互作用タンパク質の解析を行った。SETD5は核内受容体コリプレッサーNCoR, ヒストン脱アセチル化酵素HDAC3と転写抑制複合体を形成することで脂肪細胞分化を抑制することを明らかにした。転写抑制複合体の動的制御を理解するために、クロマチン免疫沈降による遺伝子局在解析とエピゲノム解析を行った。SETD5を含む転写抑制複合体は、時間依存的に脂肪細胞分化のマスターレギュレーター遺伝子のエンハンサーに局在し、ヒストンアセチル化と遺伝子発現を抑制することが明らかとなった。また、分化誘導刺激により、SETD5がユビキチン化を受けプロテアソーム経路で分解されることにより、ヒストンアセチル化が促進することが明らかとなった。さらに、SETD5のユビキチン化に関わるE3リガーゼ候補として、プロテオミクス解析から後期促進複合体APC/CとRNF213を見出した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度の目標は、脂肪細胞分化を抑制する転写抑制複合体を明らかにし、その動的制御を解析することである。脂肪細胞分化を抑制するSETD5に着目し、新規の転写抑制複合体を見出した。転写抑制複合体の遺伝子局在解析とエピゲノム解析を行い、転写抑制複合体がヒストンアセチル化を抑制することを明らかにした。よって初年度の研究はおおむね順調に進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
SETD5のユビキチンE3リガーゼ候補について、さらなる詳細な解析を行い、転写抑制複合体の動的変化がエピゲノムに与える影響を明らかにする。エンハンサー上での転写抑制複合体の形成が、ヒストンアセチル化酵素の局在とヒストンアセチル化に与える影響を解析する。
|
