| 研究課題/領域番号 |
22K06297
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44040:形態および構造関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
斎藤 祐見子 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 名誉教授 (00215568)
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| 研究分担者 |
小林 勇喜 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 助教 (80736421)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | Gタンパク質共役型受容体 / 一次繊毛 / GPCR / 摂食 / 情動 / 海馬神経 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
一次繊毛長は摂食/情動調節に関連すると考えられているが、繊毛長を短くする生理活性物質は稀である。申請者は、”神経細胞がつくるMCHが繊毛膜にあるMCH受容体(MCHR1)に働きかけ、繊毛長を短くする”という動的現象を初めて見出し、更に縮退に到る連携シグナルも明らかにした。本研究では、MCHR1を介した一次繊毛長の動的変動はどのように細胞生理機能や構造に作用するのか、そして、他の繊毛局在型受容体を介した作用との類似点・相違点、相関関係を解析する。更に、繊毛動態は環境/食品因子によりどのような影響を受けるか、申請者が開発してきた独自の研究ツールを駆使して検討する。
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| 研究実績の概要 |
一次繊毛は細胞から一本突出する特殊な細胞小器官である。その微小な構造には「選ばれた」タンパク質が高密度に集積し、外界の環境を鋭敏かつ迅速にキャッチするシグナルセンターとして働く。神経細胞の一次繊毛長が一定の範囲を越えると、その樹状突起の複雑性や軸索丘の形態が変化することが示されている。しかし、長さが変わった繊毛において、そのセンサー機能（外部シグナルに対する反応性）は一体どうなるのだろう？この点について一次繊毛局在型受容体を中心として調べた研究はほとんど見当たらない。私たちは、一次繊毛が関与する摂食・情動の理解を目指し、神経細胞の一次繊毛膜上に局在する限られたGタンパク質共役型受容体 (GPCR) の一つ、メラニン凝集ホルモン受容体1 (MCHR1) に着目した研究を行っている。その成果の一つは、”神経細胞がつくるMCH（食欲・情動行動の調節物質）が海馬神経細胞の繊毛膜に局在するMCH受容体に働きかけ、繊毛長を短くする” というダイナミックな現象を初めて見出したことである。さらに、RNA-seqにより、繊毛縮退に到る新しい連携シグナル経路も明らかにした。2022年度は一次繊毛局在型MCHR1発現細胞を用いて3種類の伸長モデル系を確立した。この伸長パターンについて詳細な解析を行ったところ、繊毛が長くなるまでの経路はそれぞれ独立していること、そして、伸長した繊毛が有する外部センサー機能さえも伸長誘導因子により大きく異なることを初めて明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
[I] 様々なagentを精査することにより、濃度―時間依存的な一次繊毛伸長モデル系を3種類確立した。次に、[II] この3種類の伸長機構について種々の薬理学的及び生化学的検討を行った。その結果、『伸長』に到るまでのシグナルは複数存在し、加えるagentにより経路が異なることがわかった。さらに [III]『形態的には同じに見える長い繊毛を持つようになった細胞』であっても、繊毛膜にあるMCHR1を介したシグナルの感受性 (p-Akt, p-JNK, p-CREB, FOSB) がまったく異なること、そして、伸長した繊毛膜にMCHR1が存在するにもかかわらず、MCHによる繊毛縮退機能を喪失させてしまうagentがあることを明らかにした。すなわち、シグナルセンターである繊毛が長くなればそのセンサー機能が必ずしも亢進するのではなく、その能力が喪失する伸長経路の存在を初めて見出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
一次繊毛に特異的な局在を示すと言われている他のGPCRによる繊毛の動的変化との類似点・相違点、相関関係を解析する。更に、繊毛動態（＋シグナル経路）は環境/食品因子によりどのような影響を受けるか、申請者が開発してきた独自の研究ツールを駆使して検討する。これらの知見は、非シナプス構造である一次繊毛を介した摂食や情動障害の新たな治療戦略となることが期待できる。
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