| 研究課題/領域番号 |
22K06499
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
高山 亜紀 東北大学, 薬学研究科, 助教 (40778586)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | アミド化 / アミノホスホニウム塩 / 2成分連結 / アミド / N-メチルアミド / アシル基転移 / ホスホニウム / ペプチド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
N-メチルアミノホスホニウム塩とカルボン酸とのカップリングによるN-Meアミド合成を計画した。N-メチルアミノホスホニウム塩は，N-P結合を有する塩でありリン上の+電荷を利用して、カルボン酸を活性化することができる。その後、接近した窒素原子とカルボニル炭素が結合を形成する（アシル転移）ことで、アミド結合が形成できると考えた。本戦略をとることで，通常の条件（分子間反応など）では進行が遅い2級アミンのアミド結合形成を円滑に進め，多様な分子に適用可能なN-メチルアミド合成法の実現を目指す。
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| 研究実績の概要 |
【研究目的】申請者はニューモダリティを推進すべく，多様なペプチド合成を可能とするN-Meアミド合成法の開発を目的として本課題を計画、実施した。N-Meアミドは，ペプチド医薬品の膜透過性や代謝安定性の向上をもたらす重要な単位である。しかし，その合成は難しく，いまだにエピメリ化をはじめとする種々の課題を抱えており，この状況を打破するような汎用性の高いN-Meアミド合成法の開発が強く望まれていた。
【具体的内容】N-Meアミノホスホニウム塩とカルボン酸とのカップリングによるN-Meアミド合成を計画、実施した。まずは、アミノホスホニウム塩の酢酸銀によるアセチル化反応を検討した。種々のN-Meアミノホスホニウム塩をスクリーニングした結果、立体的に小さいトリメチルホスフィンから調製されたアミノホスホニウム塩が収率よくアセチル化体を与えることが分かった。
カウンターアニオンの効果について検討したところ、トリフラートアニオンが最もよい結果を与えた。低収率ではあるが、カルボン酸自体を基質とした場合も反応が進行することを確認している。
【意義・重要性】今回見出した反応は未知反応であるため、本結果は新たな２成分アミド化反応として意義ある結果である。このような縮合剤を要さない温和な反応条件下でのアミドカップリング反応はペプチド合成や医薬品修飾、生体分子修飾へと展開できるため、創薬化学分野に意義ある結果を与えたといえる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
反応の進行に適したアミノホスホニウムの構造を見出した。さらに、それを基質として企図した新規カップリング反応が中程度の収率で進行することを確認したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
酢酸銀とアミノホスホニウムを用いた反応系では概ね収率よく生成物を与えることが見出されている。したがって、まずはこの反応系で反応機構解析や基質適用範囲について詳らかにする。
反応機構解析は、NMR追跡実験、重水素化基質を用いたラベル化実験、コントロール実験を組み合わせて実施する。必要に応じてLC-MSによる解析も行い、推定反応機構について明らかにする。
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