| 研究課題/領域番号 |
22K06532
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
梅澤 直樹 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (40347422)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ポリアミン / 固相合成 / 核酸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、①複数の側鎖構造をもつ新規ポリアミン型オリゴマーの固相合成法を確立し、②標的DNA/RNAと選択的かつ強く結合できる低分子の創製をめざす。天然に存在するポリアミンは側鎖構造をもたないが、私たちのこれまでの研究成果から、ポリアミンに側鎖構造を導入することで、天然ポリアミンと大きく異なる核酸構造選択性を付与できる可能性が示唆されている。独自に開発したポリアミン固相合成法を発展させ、多様な標的分子を効率的に合成できる方法を確立し、合成した分子のDNA/RNAに対する結合能と選択性を評価する。
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| 研究実績の概要 |
現在用いられている低分子医薬の大半は、タンパク質を標的としており、核酸は医薬品開発のターゲットとして十分に活用されていない。本研究の目的は、①複数の側鎖構造をもつ新規ポリアミン型オリゴマーの固相合成法を確立し、②標的DNA/RNAと選択的かつ強く結合できる低分子を創製することである。ポリアミンはアミノ基を複数もつ脂肪族炭化水素の総称である。代表的なポリアミンとして、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンの3種が知られており、これらのポリアミンは細胞内に高濃度で存在し、細胞増殖に必須であるが、側鎖構造をもたない。これまでの研究から筆者は、ポリアミンに側鎖構造を導入することで、目的とする機能を付与できるのではないかと着想した。
2022年度は、独自に開発したポリアミン固相合成法を発展させ、標的分子を効率的に合成できる方法の開発を進めた。開発する方法は、固相合成したオリゴアミドのアミド基を、固相上で還元する方法である。精製は、HPLCを用いて行う。今年度は、目的とする機能をもつと期待される「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の効率的合成法を中心に検討した。筆者らは、「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の固相合成に成功しているが、第三級アミノ基を含むモノマーを合成した上で、固相合成に供していた。そのため、多くのモノマーを事前に合成・準備しておく必要があり、多様なポリアミンの合成には適さなかった。今年度は、固相上で第三級アミンを構築する方法を検討した。市販の試薬のみを用いて固相合成することが可能となり、効率的に多様なポリアミン誘導体を合成できると期待される。その結果、分岐構造を効率的に構築できる反応条件を見出した。今後、更なる効率化をめざし、自動固相合成機を用いた自動合成が可能か検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究で標的としている「第三級アミノ基をもつポリアミン誘導体」の、市販試薬のみを用いた固相合成が可能になりつつある。反応時間や収率等に問題を残し、合成法及び後処理の改良が必要ではあるものの、目的とする分子の合成に成功した点で、研究の進捗はおおむね順調であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
上述のように、第三級アミノ基をもつポリアミン誘導体の固相合成が可能になりつつある。だが、マニュアルで試薬の添加や固相の洗浄操作を行っているため、合成に一定の時間を要する。また、収率にも改善の余地がある。そこで、今後、自動合成機を活用した固相合成の検討を進める予定である。自動合成が可能となれば、効率的に多くのポリアミン誘導体を合成できると期待される。また、合成に成功したポリアミンについては、まず、核酸との相互作用を検討していく。
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