モノテルペノイドインドールアルカロイドの網羅的合成による新規創薬シード分子の探索

• 研究課題/領域番号: 22K06534
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 小暮 紀行 国際医療福祉大学, 薬学部, 准教授 (80396689)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アルカロイド / 有機分子触媒 / マイケル付加 / エナミン / ピペリジン / アゼパン / 効率的不斉全合成 / 不斉全合成

研究開始時の研究の概要

本研究では、先行研究にて我々が開発した「有機分子触媒によるエナミンのエナンチオ選択的マイケル付加反応」を鍵反応として用い、モノテルペノイドインドールアルカロイド（MIA）を網羅的に全合成し、それら合成品および中間体の活性評価を行うことにより、新規創薬シード分子を創製する。我々が開発した鍵反応は、非常に多くの天然物の全合成に適用可能な方法論であり、比較的単純な構造のMIAの迅速な全合成を可能にする。合成標的とするMIAは、創薬シード分子として高いポテンシャルを有していることから、本研究は新規医薬品創製のための研究として大いに価値がある。

研究実績の概要

現在、我々が開発した有機分子触媒を用いたエナミン（3-ethyl-2,3-dehydropiperidine）のアクロレインへの不斉マイケル反応を、６員環化合物のみではなく５員環または７員環化合物へ拡張すべく、検討をおこなっている。
市販の2-ピロリジノンまたはカプロラクタムを出発物質として用い、それぞれα位のアルキル化、窒素原子の保護、アミドカルボニルの還元および脱水反応をおこなうことによりエナミンを合成することができる。しかし、５員環または７員環エナミンの合成は再現性が低く、エナミンの収率が低下することが多々あったため、反応条件の検討を余儀なくされた。現在では５員環および７員環エナミンを６員環化合物より低収率ではあるが再現性良く合成することができている。
５員環および７員環エナミンに対し、６員環エナミンを用いた反応条件を参考に、アクロレインジメチルアセタールを用いて不斉マイケル反応の検討をおこなっている。これまでに目的の二環性化合物を得ることができており、その不斉収率および化学収率を上げるべく、酸の種類、触媒の種類、触媒量、反応温度、添加剤の検討をおこなっている。反応条件を確立した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつ天然物の全合成へ展開する。
また、引き続き3,3-二置換ピぺリジン骨格をもつモノテルペノイドインドールアルカロイドの全合成研究もおこなっている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

５員環および７員環エナミンの化学合成の再現性が低く、検討を要したため

今後の研究の推進方策

５員環または７員環エナミンを用いたアクロレイン誘導体への有機分子触媒を用いた不斉マイケル反応の条件を最適化した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつアルカロイドの全合成を検討していく。
６員環エナミンを用いた、４級不斉中心をもつピペリジン骨格を含むアルカロイドの全合成研究も並行して進めていく。