| 研究課題/領域番号 |
22K06541
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
田辺 元三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40217104)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | スルホニウム塩 / ラムノシダーゼ阻害剤 / 抗結核薬 / salacinol / ガラクトシダーゼ阻害剤 / サラシノール / チオ糖 / 結核 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
入手容易な天然糖を原料にして、２種のチオ糖を合成する。そして、４種の硫酸エステルとのカップリングを行うことにより、８種類のチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩、また、４種のエポキシドから８種類のチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩、そして、ベンジル化されたエポキシド４種からベンジル化された８種類のチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩を合成し、そのラムノシダーゼ阻害活性を測定・評価する。
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| 研究実績の概要 |
これまでに、サラシアから単離されたチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩 Salacinol およびその脱硫酸エステル体 Neosalacinol が、アカルボース、ボグリボースやミグリトールなどの医薬品に匹敵する強いα-グルコシダーゼ阻害能を示すことを明らかにしている。この研究成果は、Salacinol 型 ポリヒドロキシスルホニウム塩がα-グルコシダーゼときわめて高い親和性を示すことができることを、世界に先駆けて明らかにしたものであった。そこで、Salacinolや Neosalacinol のポリヒドロキシスルホニウム塩のD-グルコース型に相当するチオ糖部水酸基の立体化学を変更してα-グルコシダーゼ関連酵素群のラムノシダーゼ、フコシダーゼ、ガラクトシダーゼなどと親和性の高い化合物となり得るポリヒドロキシスルホニウム塩を創生討する研究に着手した。その一環として、まず、ガラクトシダーゼ阻害能もつスルホニウム塩の検討を行った。本年度は、D-ガラクトースに相当する水酸基を有するチオ糖AをD-リボースから６工程で合成した。また、A の硫黄部に Salacinol のアルジトール型側鎖を導入するために我々が開発した方法に従い D-グルコースから側鎖部となる環状硫酸エステルBを合成し、これらのカップリング反応により目的のスルホニウム塩 C を合成した。また、側鎖部の鏡像異性となる環状硫酸エステルも同時に合成し C のジアステレオマー D も合成した。さらに、C, D を脱硫酸エステル化し neosalacinol 型スルホニウム塩 E, F の合成行った。合成した化合物のガラクトシダーゼ阻害能を測定した結果、いずれのスルホニウム塩にも、ガラクトシダーゼの阻害能が認められなかったので、ガラクトシダーゼとの親和性の増強に、さらなる側鎖部の構造変換が必要であることが示唆された
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の目的は、α-グルコシダーゼ関連酵素群のラムノシダーゼ、フコシダーゼ、ガラクトシダーゼなどとの親和性の高い化合物の創生である。これまでに得た極めて強いα-グルコシダーゼ阻害剤 salacinol の構造を利用して合成した化合物群がガラクトシダーゼに対して強い活性を示さないことが明らかにすることができた。この結果は残念であったが、今回の目的の一部を達成できたと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回合成したスルホニウム塩型ガラクトシダーゼ阻害剤候補化合物の構造をさらに改良して、活性の増強を試みることに加えて、ラムノシダーゼ、フコシダーゼなど、残る酵素群に対して親和性の高いスルホニウム塩の創生を目指す。
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