| 研究課題/領域番号 |
22K06563
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 昭和大学 |
|---|
研究代表者 |
合田 浩明 昭和大学, 薬学部, 教授 (60276160)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
|
|---|
| キーワード | タンパク質 / リガンド結合部位 / 分子相互作用場 / ハロゲン結合 / 量子化学計算 / イン・シリコ創薬 / 量子化学 / 弱い水素結合 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
新薬の開発において、標的タンパク質のリガンド結合の物理化学的性質を知ることは非常に大切です。本研究では、標的タンパク質のリガンド結合の「どの領域」で「どのような相互作用」が「どのくらいの強さ」で形成できそうかに関して、量子化学計算に基づいて高精度にマッピングする方法の開発を目指します。
|
| 研究実績の概要 |
本年度は、昨年度までに作成したプログラムを、ハロゲン結合の形成が確認されているタンパク質-リガンド複合体構造に適用し、リガンド結合部位のハロゲン結合形成可能領域を予測できるか検証した。検証には、2004年にAuffingerらにより報告された、ハロゲン結合を含むタンパク質-リガンド複合体構造のデータセットを用いた(PNAS USA, 2004, 101, 16789-16794)。データセット中のタンパク質主鎖のカルボニル酸素原子とハロベンゼン構造を含むリガンドのハロゲン原子との間で形成される、68個のハロゲン結合を検証に用いた。タンパク質主鎖のモデル分子としてN-メチルアセトアミドを用い、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼンの三種類のプローブ分子を用いて、量子化学計算レベルの分子相互作用場(MIF)計算をそれぞれ実施した。続いて、算出した三種類のMIFそれぞれについて、昨年度作成したプログラムを用いて近似関数を求めた。さらに、求めた近似関数と昨年度作成したマッピングプログラムを用いて、データセット中のタンパク質リガンド結合部位に存在するリガンドのハロゲン原子上のMIFを算出した。その結果、データセットで観察された68個のハロゲン結合のうち64個に関して、リガンドのハロゲン原子がハロゲン結合形成可能領域に含まれることが確認できた。残る4個のハロゲン結合は、ハロゲン結合形成可能領域の境界付近で形成される非常に弱いハロゲン結合であることが示唆された。以上の結果より、本研究において考案したMIF計算法は、タンパク質主鎖のカルボニル酸素とハロベンゼン構造を含むリガンドの間で形成されるハロゲン結合を適切に記述できることが示された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度の計画通り、本研究において考案した分子相互作用場(MIF)計算法が、タンパク質主鎖のカルボニル酸素とハロベンゼン構造を含むリガンドの間で形成されるハロゲン結合を適切に記述できることが確認できたため、概ね順調に進展していると評した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は、タンパク質の側鎖で形成されるハロゲン結合について検討するために、タンパク質の側鎖を構成するCOO-基、OH基、CONH2基などのモデル分子を決定し、これらのモデル分子について本年度と同様の検討を行う予定である。
|
