| 研究課題/領域番号 |
22K06628
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
森岡 徳光 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20346505)
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| 研究分担者 |
中島 一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20393431)
中村 庸輝 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (60711786)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 慢性疼痛 / RORγ / ミクログリア / マクロファージ / 炎症性サイトカイン / 核内受容体 / グリア細胞 / ROR / 鎮痛薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経障害性疼痛などの慢性疼痛には、一次知覚神経が投射する脊髄後角部に集積するグリア細胞（ミクログリア及びアストロサイト）の活性化とそれらにより惹起される炎症反応が深く係わっていることから、脊髄グリア細胞での炎症反応の制御機構を明らかにすることが、鎮痛薬開発への手がかりとなる。本研究では、鎮痛薬の新規標的として核内受容体Retioid related Orphan Receptors（RORs）に着目し、慢性疼痛時における脊髄グリア細胞でのRORsの役割、RORsを介した慢性疼痛形成機序、RORs阻害薬による鎮痛効果について、モデル動物ならびに培養細胞系を用いて検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、慢性疼痛における核内受容体retinoic acid-related orphan receptors (RORs)の関与およびその役割を明らかにすることで、RORsの慢性疼痛の新規標的としての可能性を示すことを目的として検討を行った。RORsは4種のサブタイプが知られており、いずれも様々な遺伝子発現の制御に関与している。昨年度までにRORγ阻害薬であるSR2211がミクログリアを抑制することで、疼痛を緩和する可能性を見出している。そこで本年度は、別のRORγ阻害薬であるGSK2981278の初代培養ミクログリアにおける炎症反応に対する影響を検討したところ、lipopolysaccharide(LPS)による疼痛誘発物質（interleukin(IL)-1β、IL-6)のmRNA発現増大反応が有意に抑制された。また慢性疼痛の発症に寄与することが知られているマクロファージに対するRORγの役割も検討した。マクロファージ細胞株RAW264.7におけるLPSによる疼痛誘発物質のmRNA発現増大反応が、SR2211の前処置によって有意に抑制されることが明らかとなった。逆にRAW264.7対してRORγ作動薬であるcintirorgonを処置するとLPSによる疼痛誘発物質のmRNA発現が増強された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究において、慢性疼痛の治療薬候補として、RORγが有用である可能性を見出した。さらに、慢性疼痛に対するRORγの鎮痛作用にミクログリアに加えて、マクロファージも関与する可能性を明らかにした。加えて、RORγを介した鎮痛作用メカニズムの一端にミクログリア及びマクロファージにおける疼痛誘発物質産生の抑制効果が関与していることを明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
RORsを介した鎮痛作用メカニズムをさらに詳細に明らかにするべく、RORsのその他のサブタイプ、特にRORαの役割について検討を行う。さらに新たな慢性疼痛として三叉神経ニューロパチーに着目し、これらの動物モデルを構築し、RORγ阻害薬の効果を検討する。また慢性疼痛発症に関与すると思われるROR刺激作用を有する内因性物質が未同定であり、これらに関してもモデル動物を用いて検討していく。
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