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掻痒疾患における中枢および末梢PACAP受容体シグナル伝達の比較解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K06647
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関鹿児島大学

研究代表者

栗原 崇  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)

研究分担者 高崎 一朗  富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176)
藤井 一恭  鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70452571)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードPACAP / PAC1受容体 / PAC1受容体拮抗薬 / 有機低分子拮抗薬 / 脊髄痒み伝達 / PACAP欠損マウス / PAC1受容体欠損マウス / 掻痒疾患 / PAC1受容体遺伝子改変マウス
研究開始時の研究の概要

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドPACAPは小型一次感覚神経に含まれる神経ペプチドである。2019~2021年度基盤研究(C)において、本シグナルは確かに各種痒みモデルマウスの掻痒行動に関与するばかりか、ヒト掻痒疾患にも関与する証拠を得つつある。そこで、本研究では、マウス擦過行動に重要な寄与をしていると考えられる脊髄掻痒伝達におけるPACAP-PAC1受容体シグナル伝達メカニズムを疼痛伝達と比較検討するとともに、新たに見出された掻痒疾患の皮膚症状形成に関与する末梢PACAP-PAC1受容体シグナルの重要性を解析する。

研究実績の概要

本研究では、脊髄掻痒伝達におけるPACAP-PAC1受容体シグナル伝達メカニズムを疼痛伝達と比較検討するとともに、新たに見出された掻痒疾患の皮膚症状形成に関与する末梢PACAP-PAC1受容体シグナルの重要性を解析するものである。
令和4年度は、主に乾癬モデルマウスの掻痒行動に対するPACAP特異的受容体(PAC1受容体)拮抗薬の効果を検討するとともに、PACAP欠損マウス、および各種PAC1受容体欠損マウスに乾癬モデルを適用した検証を行った。すなわち、イミキモドクリームの1日1回5日間以上の塗布を行うことで乾癬モデルを作製し、野生型マウスにおいては、我々の研究グループが開発した有機低分子PAC1受容体拮抗薬の外用の効果を、近年尋常性乾癬への適応も考慮されている外用JAK阻害薬(コレクチム軟膏:デルゴシチニブ軟膏)と比較した。
現在もさらなる検討を行っているが、PACAP欠損マウスにおいては掻痒行動抑制、皮膚症状改善・表皮厚肥化の抑制とともに、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制されていることが示唆された。一方、野生型マウスを用いた検討では、外用JAK阻害薬の外用は掻痒行動と共に表皮の厚肥化を抑制し、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制するが、PAC1受容体拮抗薬の外用は、掻痒行動は有意に抑制しないが、表皮の厚肥化およびTh17系Tリンパ球の浸潤をJAK阻害薬と同等レベルに抑制することが示された。
以上の結果から、末梢(皮膚)PACAP-PAC1受容体システムは、乾癬の皮膚病態形成に係るTh17系炎症応答惹起に重要な寄与をしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本申請研究の最も重要な研究目的の一つは、掻痒疾患における末梢PACAP-PAC1受容体システムの重要性を検討することであったが、乾癬においてその重要性が確認されたことは、大きな研究の進歩と評価できるため。

今後の研究の推進方策

現在主な検討を行っている乾癬マウスモデル以外にも、アトピー性皮膚炎マウスモデルを用いた検討も同様に進めて行く予定である。さらに、皮膚生検検討に使用可能なPAC1受容体抗体の作成にも目途が付き、今後はマウスモデルおよびヒト皮膚疾患におけるPAC1受容体の組織学的検討を本格的に進行させる予定である。

報告書

(1件)
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 8件)

  • [雑誌論文] Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Shintani Yusuke、Hayata-Takano Atsuko、Yamano Yui、Ikuta Mankato、Takeuchi Rei、Takuma Kazuhiro、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Takasaki Ichiro、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi、Hashimoto Hitoshi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 631 ページ: 146-151

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.09.079

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Pivotal Role of Neuropeptide Crosstalk from Ventromedial-PACAP to Dorsomedial-Galanin in the Appetite Regulation in the Mouse Hypothalamus2022

    • 著者名/発表者名
      Kambe Yuki、Nguyen Thanh Trung、Yasaka Toshiharu、Nguyen Thu Thi、Sameshima Yoshimune、Hashiguchi Kohei、Shintani Norihito、Hashimoto Hitoshi、Kurihara Takashi、Miyata Atsuro
    • 雑誌名

      Molecular Neurobiology

      巻: 60 号: 1 ページ: 171-182

    • DOI

      10.1007/s12035-022-03084-y

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spinal Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Contributes to the Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide/PAC1 Receptor-Induced Nociceptive Behaviors in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kambe Yuki、Youkai Masafumi、Hashiguchi Kohei、Sameshima Yoshimune、Takasaki Ichiro、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 12 号: 12 ページ: 1859-1859

    • DOI

      10.3390/biom12121859

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] PAC1受容体拮抗薬PA-81004はオキサリプラチン誘発性冷的アロディニアに対し優れた予防効果を示す2022

    • 著者名/発表者名
      足原佑弥、斎藤弘樹、宮田篤郎、栗原 崇、髙﨑一朗
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] PACAP/PAC1シグナルによる青斑核ノルアドレナリン神経制御機序の解明2022

    • 著者名/発表者名
      NGUYEN THI THU、栗原 崇、宮田篤郎、神戸悠輝
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 嗅内皮質-海馬神経回路のPACAPはアストロサイトPAC1受容体を介して作業記憶に寄与する2022

    • 著者名/発表者名
      神戸悠輝、グエン トウ、栗原 崇、宮田篤郎
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Possible contribution of both central and peripheral PACAP-PAC1 receptor signaling to itch sensation in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Kurihara T, Fujii K, Uchida Y, Terawaki T, Saito H, Kato S, Ikeda R, Murata M, Kambe Y, Miyata A, Takasaki I and Kanekura T
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Both central and peripheral PACAP-PAC1 receptor signaling pathways contribute to itch sensation in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Kurihara T, Fujii K, Uchida Y, Terawaki T, Saito H, Kato S, Ikeda R, Murata M, Kambe Y, Miyata A, Kanekura T and Takasaki I
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Fast and lasting antidepressant-like effect of small molecule PACAP receptor PAC1 antagonist.2022

    • 著者名/発表者名
      Shintani Y, Hayata-Takano A, Yamano Y, Ikuta M, Takeshita R, Murata K, Takasaki I, Kurihara T and Hashimoto H
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Involvement of spinal and peripheral PACAP-PAC1 receptor signaling system to itch sensation in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Takasaki I, Kato S, Ikeda R, Murata M, Nakayama T, Saito H, Kambe Y, Miyata A and Kurihara T
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Small-molecule PAC1 receptor antagonist PA-81004 prevents the induction of oxaliplatin-induced cold allodynia in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Ashihara Y, Saito H, Miyata A, Kurihara T and Takasaki I
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel small-molecule PAC1 receptor antagonist PA-81004 alleviates fibromyalgia-like pain symptoms in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Kawabata Y, Kurihara T and Takasaki I
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] PACAP/PAC1 receptor-evoked astroglial activation is an essential factor for the development of central post-stroke pain.2022

    • 著者名/発表者名
      Sameshima Y,Kambe Y,Takasaki I,Miyata A & Kurihara T
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A single oral administration of small-molecule PAC1 antagonist attenuates repeated stress-induced depressive-like behaviors in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Ikuta M, Hayata-Takano A, Shintani Y, Yamano Y, Takeshita R, Murata K, Takasaki I, Kurihara T & Hashimoto H
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of feeding behavior via neuropeptide network by PACAP in the ventral medial hypothalamus.2022

    • 著者名/発表者名
      Kambe Y, Nguyen TT, Nguyen TT, Shintani N, Hashimoto H, Kurihara T and Miyata A
    • 学会等名
      VPAC ISBAP2022 (The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in itching.2022

    • 著者名/発表者名
      Fujii K, Uchida Y, Terawaki T, Saito H, Kato S, Ikeda R, Murata M, Kambe Y, Miyata A, Takasaki I, Kanekura T and Kurihara T
    • 学会等名
      第36回表皮細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] PACAP受容体PAC1の低分子遮断薬の抗うつ効果と関連する脳領域の解析2022

    • 著者名/発表者名
      早田敦子、新谷勇介、山野結衣、生田学登、竹下 黎、田熊一敞、髙崎一朗、栗原 崇、橋本均
    • 学会等名
      BPCNPNPPP4学会合同年会 第52回日本神経精神薬理学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 視床下部腹内側核PACAPによるニューロペプチドネットワークを介した摂食行動の制御2022

    • 著者名/発表者名
      神戸悠輝、グエン タン チュン、新谷紀人、橋本 均、栗原 崇、宮田 篤郎
    • 学会等名
      第75回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] PAC1受容体拮抗薬PA-81004はOxaliplatin誘発性冷的アロディニアに対し優れた予防効果を示す2022

    • 著者名/発表者名
      足原佑弥、斎藤弘樹、宮田篤郎、栗原 崇、髙﨑一朗
    • 学会等名
      第73回日本薬理学会北部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規ストレス関連障害の治療薬創成を目指した非ペプチドで低分子なPACAP受容体PAC1 遮断薬の行動薬理学研究2022

    • 著者名/発表者名
      新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下 黎、田熊一敞、髙崎一朗、栗原 崇、橋本均
    • 学会等名
      次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規ストレス関連障害の治療薬創成を目指した非ペプチドで低分子なPACAP受容体PAC1 遮断薬の行動薬理学研究2022

    • 著者名/発表者名
      新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下 黎、髙崎一朗、栗原 崇、橋本 均
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2023-12-25  

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