| 研究課題/領域番号 |
22K06653
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
森谷 昇太 東京医科大学, 医学部, 助教 (30634935)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 骨髄腫 / 微小環境 / オートファジー / マクロライド / プロテアソーム / ボルテゾミブ / 多発性骨髄腫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫の耐性には、骨髄腫細胞が間質細胞に接着することで生じる微小環境誘導性薬剤耐性（CAM-DR）が最も関与していると考えられているが、その詳細な分子機構は明らかではない。本研究ではCAM-DRに関与すると考えられる骨髄腫-間質細胞間に存在するオートファジーを介したネットワークの解明を目指す。また、代表者らがこれまでに見出してきたマクロライドのオートファジー阻害作用を活用することで、耐性化の克服を目指した基盤形成を行う。CAM-DRによる耐性化を阻止し、治療初期に強力な癌細胞死を誘導することは「獲得耐性を阻止」し「癌幹細胞の完全排除」にも繋がる可能性が考えられる。
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| 研究実績の概要 |
骨髄腫難治性の原因の一つに、間質細胞と骨髄腫の接着によって誘導される間質誘導性薬剤抵抗がある。研究代表者はこれまで、間質細胞と骨髄腫細胞株を共培養すると、間質細胞側にオートファジーが誘導されるとの予備的知見を得ている。そこで、間質細胞誘導性薬剤抵抗におけるオートファジーの役割を解明するためにオートファジー誘導に必須なATG5遺伝子をCRISPR/Cas9で欠損したLP101骨髄間質細胞株を作成した。この間質細胞株のレイヤーの上に、EGFPで標識した骨髄腫細胞株（RPMI8226, IM-9）を播種し、フローサイトメーターで骨髄腫細胞株の生細胞数を検討した。骨髄腫の代表的な治療薬であるボルテゾミブ(BZ)の殺細胞作用を検討したところ、いずれの細胞株の組み合わせにおいても間質細胞はBZの骨髄腫細胞株に対する殺細胞作用を軽減させた。しかしながら、現状、野生型間質細胞株とATG5欠損間質細胞の比較では骨髄腫株に対する薬剤抵抗性の誘導能に明確な差は見られていない。今後、他の薬剤や別の間質細胞でも同様に検討を進めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初、間質細胞のオートファジーは腫瘍にとって細胞保護的に働くものと考えており、この阻害により骨髄腫の殺細胞作用を増強させると予測していたが、当初予測したような効果は現状では認められていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
現状、間質細胞はLP101の1株のみでの実験であるので、間質細胞の種類を増やして同様に検討していく。また、BZ以外の骨髄腫治療薬についても検討していく。これまでの成果において研究代表者は、BZなどのプロテアソーム阻害剤によって誘導される細胞死促進タンパク質NOXAが骨髄腫細胞株に強力な殺細胞作用を誘導することを明らかにしている。NOXAは小胞体ストレスによる転写制御を受け、またプロテアソームおよびオートファジーによる分解制御を受けるが、今後、NOXAの人為的制御に基づく骨髄腫治療法の開発についても検討していく。
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