| 研究課題/領域番号 |
22K06673
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
北山 隆 近畿大学, 農学部, 教授 (00278730)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 再生可能資源 / ハナショウガ / 創薬 / 再生資源 / 天然物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
低分子医薬が21世紀も重要な役割を担うことは明らかであり、現在はいかに生物活性をもつ構造多様な新規化合物を創出するか、という重要なステージに入っている。それには天然物の活用が技術革新をもたらし、SDGs12.2に掲げられた「天然資源の持続可能な管理」との両輪が機能することも重要である。本研究では課題克服に向け、天然資源にハナショウガ、含有する中分子天然物としてゼルンボンを利用した光学活性の導入や、炭素を1つ増加した新たな化合物を用いた化学変換で、新規構造体を構築する。
本研究によりこの様な天然物が実質的な構造変換につながる医薬品開発の材料として、今後目が向けられる動機付けとなることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
本申請課題では、創薬など機能性物質を開発するための効果的なアプローチとして、再生可能資源中に存在する反応多様な中分子天然物を利用することで、多様な構造をもつ化合物の創出を目指している。再生可能資源としてハナショウガを選択し、多様な反応性を有する天然物としてゼルンボンを利用することによって、ゼルンボンから僅か2～3ステップの化学反応で6種類の複雑な構造をもつ他の天然物の構造体へ変換することに、これまでに申請者は成功している。この多様な構造体構築の成果はゼルンボンのもつ僅かなポテンシャルを示したに過ぎず、創薬に応用するためには以降の研究展開が非常に重要となるため、本研究では１）ゼルンボンへの不斉炭素の付与による新規キラルビルディングブロックの構築、２）ゼルンボンに１炭素増加し、アレン基を分子内に有するアレン型ゼルンボンを用いた新規骨格構築および酸性条件下での反応挙動を解明する。
１．アキラルなゼルンボンの還元によって不斉炭素をもつゼルンボールを合成し、さらに2,3位および10,11位をそれぞれ還元したジヒドロゼルンボールを得た。これらを基質としてリパーゼを用いた速度論的トランスエステル化を行ったところ、高立体選択的に反応が進行し、それぞれの光学活性体を高い鏡像体過剰率で得ることに成功した。引き続き絶対立体配置の確定を進めている。
２．ゼルンボンから４工程でアレン型ゼルンボンを合成し、様々な条件下でのブレンステッド酸添加時の反応解析を進めた結果、複数の中間体を経ていくつかの最終生成物が得られることが分かった。また、時間経過に伴うそれらの生成率の推移に再現性があることを確認し、さらに最終生成物の一つを単離して構造決定に成功した。引き続き反応系中に生成した主な中間体について構造決定を進めている。
以上の様に研究課題は順調に進展しており、所期の目的の達成に向けて予定通り研究を継続する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
（１）ハナショウガの抽出：本研究に使用するための十分量のハナショウガを入手し、当初予定していた水蒸気蒸留をSoxhlet抽出およびメタノール浸漬に変更して行うことで、乾燥重量当たり約２重量％程度のゼルンボンの精製を行うことができているため、予定通り２０２３年度も引き続き精製を継続する。
（２-１）ゼルンボンへの不斉炭素の付与による新規キラルビルディングブロックの構築：アキラルなゼルンボンのNaBH4還元により不斉炭素をもつゼルンボールおよび2,3-ジヒドロゼルンボールを得た。また、ゼルンボンにethyl thioglycolateをMichael付加後に3工程で10,11-ジヒドロゼルンボールを得た。これらを基質としてヘキサン中でリパーゼ（CALBおよびQLM）を用いた速度論的トランスエステル化を行ったところ、両者ともに高立体選択的に反応が進行し、それぞれの光学活性体を高い鏡像体過剰率で得ることに成功した。現在、得られた光学活性体の絶対配置の確定を進めている。
（２-２）アレン型ゼルンボンの酸性条件下における反応検討：ゼルンボンから４工程でアレン型ゼルンボンを合成し、ブレンステッド酸（ＨＣｌ）を加えた時の反応解析を進めた。２５ｍＭの酢酸エチル溶液に、５Ｍの塩酸を当量調整しながら適宜加え、３５℃で攪拌することで反応が進行することが分かった。その結果、複数の中間体を経ていくつかの最終生成物に収束することが分かり、時間経過に伴うそれらの生成率の推移に再現性があることも確認した。さらに、最終生成物の一つを単離し、それが3,6,6,8a-tetramethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydroacenaphthylen-4-olであると決定した。現在、反応に主に関与するすべての中間体およびその他の最終生成物の単離精製にも取り組んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）ハナショウガの抽出：２０２３年度はゼルンボンの抽出効率向上も検討しつつ精製を継続する。
（２-１）2,3位および10,11位をそれぞれ還元したジヒドロゼルンボールの合成およびこれらを基質としてヘキサン中でリパーゼCALBおよびリパーゼQLMを用いた速度論的トランスエステル化により、それぞれの光学活性体を高い鏡像体過剰率で得ることに成功した。得られた光学活性体を、臭素や塩素などの重原子が含まれた安息香酸誘導体を用いたエステル化して単結晶を作製することで単結晶X戦結晶構造解析を行う、あるいは二重結合の還元による既知物質（申請者により既に絶対配置を決定している光学活性2,3,10,11-テトラヒドロゼルンボン）へと誘導体化し、絶対配置を確定する。また、機能性天然物の含有成分として知られている絶対配置未同定の化合物の（Buddledone A）の絶対配置の決定および半合成についても、本研究で開発した手法を用いて達成したい。
（２-２）アレン型ゼルンボンの酸性条件下における反応検討：ブレンステッド酸（ＨＣｌ）を用いたアレン型ゼルンボンの反応挙動を確定する（単離同定および反応機構の解明）。具体的には、単離した中間体を用いた反応によりすべての反応経路を段階的に確定する。例えば、現在推定している中間体（1-hydroxy-1,4,7,7-tetramethyl-2,3,6a,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[d]inden-5(6H)-one）を用いた反応により、最終生成物の生成を確認する。また、ルイス酸（BBr3、AlCl3）存在下によるアレン型ゼルンボンの反応挙動についても同様の手法で確定する。さらにすでに明らかとなっている反応経路については、計算化学的手法（密度汎関数理論（B3LYP/6-31*））を用いることで、反応機構を詳細に解明する。
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