| 研究課題/領域番号 |
22K06697
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
矢野 育子 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)
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| 研究分担者 |
山本 和宏 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30610349)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 妊婦 / 新生児 / 生理学的薬物動態モデル / 抗精神病薬 / LC-MS/MS / 乾燥ろ紙血 / リスペリドン / パリペリドン / 周産期 / ファーマコメトリクス / PBPK / 薬物動態 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新規抗精神病薬の普及により，統合失調症患者が妊娠・出産するケースが増加している．妊娠中には服薬によるメリットがデメリットを上回ることから，抗精神病薬の服薬を継続することが推奨される．妊娠中には薬物血中濃度や薬効が変動する可能性があるため，妊娠週齢に応じた投与設計が必要となる．一方，胎盤移行や母乳を介して薬物の胎児への曝露が懸念される．本研究では，母児血漿, 臍帯血，乳汁中の薬物濃度測定に対応するため，LC-MS/MS法を用いた同時測定法並びに乾燥濾紙血液スポットサンプリング法を開発する．さらに，数式を用いたモデル解析によって、個々の薬物動態の予測し，周産期における抗精神病薬治療の適正化を図る．
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| 研究実績の概要 |
抗精神病薬3剤を服用していた妊婦およびその児の血漿残渣、臍帯血、母乳中における薬物濃度を測定した。各薬剤の服用後時間と半減期を加味して解析した結果、ブレクスピプラゾール、クエチアピン、リスペリドンおよびその活性代謝物パリペリドンの血漿中濃度はいずれも出産後5日以内に急激に上昇することが示された。従って、妊娠経過に伴う血漿流量の増加や薬物代謝酵素の活性上昇に伴い、抗精神病薬の血漿中濃度は減少し、出産後に急激に元に戻るため、妊娠経過に応じた効果・副作用のモニタリングと投与量調整を慎重に行う必要のあることが示された。また、各薬物の臍帯血濃度は児の出生直後の血漿中濃度と同程度であり、胎児移行性があるため離脱症候群に注意する必要があると考えられた。さらに乳児相対摂取量はいずれの薬剤も1.1％以下であり、初乳12回の摂取の影響を受けず児の血漿中濃度は経時的な減少を示したことから、これら薬剤服用中の授乳は可能と考えられる。
気管挿管時にフェンタニルが投与された新生児47名を対象に、挿管時の血中フェンタニル濃度115点を測定し、生理学的薬物動態モデルに基づくMiddle-out approachを用いてフェンタニル予測血中濃度と呼吸循環動態障害との関連を検討した。その結果、血漿中濃度2.0 ng/mL以上であることが低血圧や乏尿といった有害事象と関連し、薬物投与中止後に0.52 ng/mL以下となることが覚醒と関連することが示唆された。さらに、在胎月齢に応じた薬物代謝経路や活性の変化に基づく個別化投与設計の必要性が示唆された。今後、種々の消失経路を持つ抗精神薬についても、同様の手法を用いた検討を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
抗精神病薬3剤を服用していた妊婦およびその児における薬物動態を評価した論文が受理されたが、リスペリドンおよびパリペリドン以外の抗精神病薬の生理学的薬物動態モデルの構築や乾燥濾紙血液スポットサンプリング法の検討が十分行えていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
新大学院生が研究チームに入ったため、種々の消失経路を持つ抗精神薬について生理学的薬物動態モデルを構築し、実データとの対応の検討を進める。
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