| 研究課題/領域番号 |
22K06708
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00396673)
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| 研究分担者 |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
山口 浩明 山形大学, 医学部, 教授 (80400373)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 母集団薬物動態解析 / 生理学的薬物速度論解析 / 小児感染症治療 / 治療薬物モニタリング / モデリング・シミュレーション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Therapeutic drug monitoringは、抗菌薬の投与量の個別化に有用な方法である。適切な母集団薬物動態（PPK）モデルを活用することで、患者個別の至適投与量を決定できる。一方、小児の薬物動態は、患児の臓器の成長度や病態の影響を大きく受けるため、PPKモデルからの血漿中薬物濃度の予測値のバラツキは大きく、小児におけるPPKモデルの臨床での活用は極めて少ない。本研究では、in silicoの手法を用いて、小児感染症治療に実用できる、PPKモデルの評価法を確立する。臨床データを生理学的モデルに組み込むことで、精緻なモデルを構築し、患児の血漿中薬物濃度の予測精度を高める。
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| 研究実績の概要 |
Therapeutic drug monitoring（TDM）において、母集団薬物動態モデル（PPK）を活用した投与設計は、感染症治療に有益な情報を与える。小児では、成長過程に伴う発達度の個体差や病態の変化により、患児の薬物動態が大きく変動するため、小児薬用量の決定には、精度の高い薬物動態パラメータの推定手法の開発が望まれる。本研究では、in silicoの手法を用い、小児感染症治療に実用できる抗菌薬投与設計のPPKモデルの評価法を確立する。
令和5年度は、バンコマイシン（VCM）、アミカシン（AMK）、ゲンタマイシン（GM）の既報の小児PPKモデルを再構築した。モデルからのシミュレーション値と各抗菌薬の既報観測値を比較することで、小児PPKモデルの適用性と抗菌薬の血漿中濃度の予測精度を評価したところ、AMKにおいては、検討した小児PPKモデルのうち臨床上最も有用と考えらえられるモデルを見出した。臨床で使用可能なVCMの小児PPKモデルにおける血漿中濃度の予測精度を検討したところ、ピーク値付近の高濃度領域で予測精度が低く、構造モデルの改良が必要であることが示唆された。また、小児患者における薬物動態を定量的に予測するために、試験的に成人におけるアルベカシンの生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを検討した。既報ABK血漿中濃度を解析し、健常成人および腎機能障害患者に適用可能なパラメータを推定し、成人ABKのPBPKモデルを構築した。さらに、日本人小児に適用可能なPPKおよびPBPKモデルを評価にするためには、日本人小児の臨床データが必要である。日本での小児の抗菌薬TDMの実態を明らかにするために、医療情報データベースを用いた疫学調査を実施し、抗菌薬別処方例数、TDM実施例数、抗菌薬別TDM実施率を明らかにした。これらの成果を、日本薬学会および日本医薬品安全性学会にて発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和5年度は、TDM対象抗菌薬の小児既報PPKモデルの再構築と既報観測値を用いたモデルの適用性の評価を目指した。既報のVCM、AMK、GMのPPKモデルを再構築し、文献からでも入手可能な年齢、体重、血清クレアチニン値を共変量に組み込んだPPKモデルを対象に、観測値の既報PPKモデルへの適用性と血漿中濃度の予測精度を評価した。日本でTDMに活用されているVCMの小児PPKモデルについて評価したところ、モデル間で血漿中濃度の予測精度に差を認めないことを確認した。また、トラフ値付近の低濃度域に比べて、ピーク値付近の高濃度域で予測精度が低下することを見出した。AMKにおいては、PPKモデル間でモデルへの適用性および血漿中濃度の予測精度が異なった。検討した小児AMKのPPKモデルの中で、臨床上最も有用なモデルを見出した。一方、GMにおいては、本年度は、既報PPKモデルの再構築の実施にとどまり、既報観測値を用いたPPKモデルの適用性と血漿中濃度の予測精度の評価を進めている。さらに、既報の小児PPKモデルに適用できない小児患者集団では、化合物情報と生体情報に基づいたPBPKモデルの活用が有用と考え、血漿中濃度が公表されている成人アルベカシン（ABK）について、試験的にPBPKモデルを検討し、成人のABKのPBPKモデルを構築した。小児の既報PPKモデルの検証にはTDM対象抗菌薬の小児臨床データが必要である。医療機関での症例調査を実施するにあたり、TDM対象抗菌薬の症例収集の可否を把握するために、医療データベースを活用し、日本における小児の抗菌薬のTDM実施状況を調査した。令和5年度中に特定の医療機関での症例調査の実施を計画したが、臨床研究倫理委員会の申請が遅れ、審査中である。本年度は、解析対象抗菌薬の収集症例数を調査し、症例調査の準備を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和6年度は、引き続きVCM、AMK、GMの未構築の既報PPKモデルの再構築を実施する予定である。新生児期においては、臓器の発達度に応じて薬物のクリアランスが変動することから、在胎週数がクリアランスの予測因子である可能性が考えられる。共変量に年齢、体重、血清クレアチニン値以外に、受胎後週数が組み込まれたPPKモデルを再構築し、臨床的有用性を検討する予定である。水溶性が高く、尿中未変化体排泄率の高い薬物では、小児の成長過程で体水分量や腎の発達度により、薬物動態が変化することが考えられるため、薬物動態パラメータの予測に及ぼす小児の年齢区分の影響について検討する予定である。また、臨床研究倫理委員会の承認が見込まれるため、症例調査を実施する。医療機関において、TDM対象抗菌薬について小児臨床データの後方視的調査を進める。本年度の成果により構築したPPKモデルに、症例調査より得られた小児の臨床データを組み込み、日本人小児のモデルの適用性と予測精度を評価することで、臨床上有用なモデルを探索する予定である。さらに、既報の小児PPKモデルに適用できない小児患者集団では、抗菌薬の化合物情報と小児の生体情報を組み込んだ、日本人小児のPBPKモデルの適用性を評価する予定である。
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