| 研究課題/領域番号 |
22K06717
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
田崎 嘉一 旭川医科大学, 大学病院, 教授 (60374807)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | パーキンソン病進行抑制薬 / meloxicam誘導体 / Akt / 細胞死抑制 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病治療の問題点は、病気の進行を止める薬が存在しないことである。そのため症状を一時的に改善する薬しかなく、長期間にわたって使用するため、薬を飲んでもコントロールができなくなる等の問題が発生する。この病気の進行を止めるためには、原因となっている脳の黒質ドパミン神経細胞死を抑制する治療薬が必要である。これまでの私達の研究において、パーキンソン病モデル動物で脳のドパミン神経細胞死を抑制する化合物が見出されている。この化合物の周辺類似化合物を合成し、薬として安全性があり臨床開発できる十分な効果を持つ化合物を見つけ出すことが本研究の概要である。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、引き続きドパミン神経毒MPTP誘発のパーキンソン病モデルマウスにて、いくつかの化合物評価を行っている。昨年度1回1mg/kg、1日2回15日間経口投与にて薬効が出たメロキシカム誘導体化合物については、さらにそれより少ない投与量の1回0.1㎎/㎏および0.3㎎/㎏、1日2回、15日間の投与で評価を行った。評価方法は、すでに確立されている方法で行動薬理学的試験のPole Test、脳の黒質と線条体におけるドパミン神経マーカーのTyrosine Hyrdroxylase（TH）量の減少抑制果(薬効）、脳黒質および線条体のドパミン量減少抑制作用を検討した。その結果、1回0.1㎎/㎏および0.3㎎/㎏では、一部Pole testの有効性は見られたもののTH量減少の抑制効果およびドパミン減少抑制作用は見られなかった。以上より本化合物の最小有効用量は、1㎎/㎏と考えられた。免疫組織学的評価については、同様の動物モデルに1回1mg/kg、1日2回15日間経口投与しTH染色を行い、一部に有効性（細胞死抑制効果）が見られる所見が得られたが、最小有効用量でもあることと例数が限られていたこともあり、十分な結論を出すことができなかった。引き続き、動物モデルを作製し同様の評価を行う予定である。また評価方法についてもより良い定量的評価方法を検討している。
作用機序を検討する研究では、これまでAkt活性保持作用がメロキシカムの細胞死抑制作用の発現に必須であることがわかっており、今年度もAkt経路の上流分子で細胞死抑制によって変化する分子をドパミンSH-SY5Y神経繊維芽細胞を用いて探索したが、同様の変化を起こす分子を見出すことができなかった。引き続き検討予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
動物を用いた薬効試験において、評価に時間がかかり想定したよりも多くの時間を費やしたこと。また、作用機序探索ではSH-SY5Y細胞が想定よりも継代数が早いうちに状態が悪くなり、海外から輸入するのに時間がかかってしまったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き動物モデルでの薬効試験を行う。免疫組織学的評価についてが、より早く評価でき定量化が容易なソフトを導入し加速させる。
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