| 研究課題/領域番号 |
22K06729
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
藤村 昭夫 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (90156901)
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| 研究分担者 |
今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
牛島 健太郎 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (70448843)
土屋 裕義 自治医科大学, 医学部, 講師 (80508755)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 薬物動態 / トランスポーター / 高齢者 / 血液脳関門 / 体内時計 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
社会活動における医薬技術開発の貢献は大きい反面、高齢者の多剤服用による薬物有害反応が問題となっている。特に薬物の中枢移行性に対する対策は乏しい。高齢者の生理機能を時間生物学的にみると、体内時計の同調力低下が指摘されている。この体内時計は時計遺伝子群からなり、各組織で遺伝子の転写活性に日内変動を与える機能本体である。本研究ではまず、血液脳関門における遺伝子発現の日内変動クラスターを利用して、高齢者に特有の“加齢因子”を見出す。次に、この因子を組込んだ培養細胞を用いて高齢者血液脳関門モデルを作製し、加齢による脳内薬物移行性の変化を予測するアルゴリズムの構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
２０２３年度は、若齢マウス（１２～１５週齢）と高齢マウス（８１～８５週齢)の各種ＡＢＣトランスポーターの発現の違いについて、脳血管内皮細胞(BMV)画分だけでなく末梢臓器の肝臓および腎臓も対象として検討を行った。また、ＡＢＣトランスポーター発現には性差を認めるものもあるため、雄性マウスに加えて雌性マウスを用いた検討も実施した。
肝臓におけるＡＢＣトランスポーターは、高齢雄性マウスのＭＲＰ２発現量が若齢雄性マウスよりも低値であった。この違いは組織からのタンパク抽出液(Whole cell lysate)だけでなく、分画した細胞膜画分においても同様に認められた。その他のＡＢＣトランスポーターについては、高齢雄性マウスと若齢雄性マウスで顕著な差は認められなかった。
腎臓におけるＡＢＣトランスポーターについては、高齢雄性マウスと若齢雄性マウスで顕著な差は認められなかった。ＭＲＰ４発現量には雌雄差があり、雌マウスの方が雄マウスよりも高発現であることが報告されている。本研究においても、雌性マウス腎臓皮質の細胞膜画分におけるＭＲＰ４タンパク質発現量は雄性マウスよりも高値であり、この差は若齢マウスおよび高齢マウスともに認められた。
以上より、脳血管内皮細胞および腎臓におけるＡＢＣトランスポーターの遺伝子発現及びタンパク質発現に対する、加齢の影響は小さいものと推測された。しかし、肝臓内ＭＲＰ２発現量は加齢に伴い低下している可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度の課題であった次世代シーケンス解析に影響するデキストラン抽出法の影響は、脳組織を浸す緩衝液を工夫することで解決することができた。また、ＡＢＣトランスポーターの発現に及ぼす加齢の影響を血液脳関門以外の末梢組織でも見出すことができており、研究の進捗はおおむね順調と考えられるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
ＡＢＣトランスポーターは血液脳関門だけでなく、肝臓の総胆管側や腎臓の尿管側にも豊富に発現し、薬物や体外異物の排泄を担っている。ＡＢＣトランスポーター発現に及ぼす加齢の影響を血液脳関門に加えて肝臓についても検討し、高齢者における薬物動態的課題を全身性に評価していく。
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