| 研究課題/領域番号 |
22K06732
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
藤田 健一 昭和大学, 薬学部, 教授 (60281820)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | レンバチニブ / 肝細胞がん / 体内動態 / 遺伝子多型 / 副作用 / 効果 / エクソーム解析 / メタボロミクス解析 / 遊離形血漿中濃度 / メタボロミクス / 血漿中蛋白結合 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝細胞がん患者の中には肝機能の低下した患者が多く存在する。経口マルチキナーゼ阻害薬レンバチニブの血漿中蛋白結合率は約98%と高い。肝機能障害において血漿中アルブミン濃度が低下し、薬物代謝の低下により肝クリアランスが低下する場合、遊離形血漿中濃度が上昇する可能性がある。本研究では，遊離形血漿中濃度を基準としたレンバチニブの体内動態や効果・毒性に対する血漿中アルブミン濃度や輸送担体の遺伝子多型の影響を解明することを主目的とする。非侵襲的に採取した血液循環腫瘍細胞における薬力関連因子の情報も加味する。
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| 研究実績の概要 |
レンバチニブを投与する切除不能進行・再発肝細胞がん患者を対象として、効果や毒性に関与する薬物動態学的な因子を検討するための前向きな探索的臨床研究を遂行した。現在までに41症例を登録し、レンバチニブによる治療を行った。金沢大学薬学部の加藤将夫教授の研究室において、液体クロマトグラフ-三連四重極型質量分析計(LC-MS/MS)を用いて41症例すべての総血漿中濃度を測定した。また全症例の血漿について、平衡透析法により遊離形分率を算出した。総血漿中濃度に遊離形分率を掛けて、遊離形血漿中濃度を算出した。本研究費にて使用ライセンス契約をしたWinNonlinのノンコンパートメントモデルを用いて、総血漿中濃度基準および遊離形血漿中濃度基準のAUCなどの、薬物動態学的パラメータを算出した。現在、治療中に発生した副作用のデータ、腫瘍縮小や延命などの治療効果に関するデータを集積中である。全血液検体からゲノムDNAを抽出し、レンバチニブの代謝に関与するCYP3A5、輸送に関与するABCB1、ABCG2、及びOATP1B1の代表的な遺伝子多型、CYP3A5*3、ABCB1 1236C > T、 2677G > T、及び3435C > T、ABCG2 421C>A、及びOATP1B1 521T>Cを解析した。全症例のゲノムDNAを用い、本研究費にて全エクソームシーケンス解析を行った。
また金沢大学において、液体クロマトグラフ-飛行時間型質量分析計(LC-TOFMS)を用い、27症例の血漿検体を移動相・カラム・極性が異なる複数の測定条件下で分析し、網羅的に低分子化合物を検出した。レンバチニブ投与開始前と開始後15日目における同一患者の血漿メタボロミクスを比較した結果、有意に(p＜0.05)シグナル強度が増加した化合物群として、長鎖アシルカルニチン(C12, C14, C16およびC18)を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
レンバチニブを投与する切除不能進行・再発肝細胞がん患者を対象とした前向きな臨床研究について、目標症例数40例を上回る41症例をエントリーすることができた。41症例について、総血漿中濃度基準、及び遊離形血漿中濃度基準の体内動態を解析した。これらの症例について、レンバチニブの体内動態と関連する因子の遺伝子多型についても解析した。27症例について、血漿メタボロミクス解析を実施した。またレンバチニブの治療効果や副作用データの収集も順調に進んでいる。以上より、研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでにエントリーした41例の患者について、体内動態、血漿メタボロミクス、体内動態関連因子の遺伝子多型、血漿中アルブミン濃度や肝機能などの臨床検査値と、レンバチニブの治療効果や副作用との関連を調べて行く。レンバチニブと代謝物の体内動態に関連する因子を組み込んだPBPKモデルを作成し、これら化合物のヒトにおける体内動態を説明し得るようにパラメータを最適化する。得られた知見を統合的に解析し、レンバチニブによる治療効果や副作用と関連する因子を見出し、個別化医療の方向性を検討する。
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