| 研究課題/領域番号 |
22K06753
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| 研究分担者 |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00396673)
上田 秀明 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 副院長 (40276308)
若宮 卓也 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医長 (70714781)
池川 健 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医員 (70784841)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 肺動脈性肺高血圧症 / 小児薬効予測 / 小児薬物動態 / 母集団解析 / モデリング・シミュレーション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療においては、早期に肺血管抵抗（PVR）を適切に低下させる必要がある。PVR測定は侵襲性が高いが、乳幼児など歩行困難な患者では代替え指標が適用できず直接測定されるため、測定頻度を減らさなくてはならない。PAH治療薬の投与量設定ではPVRの減少を指標とし、その精度の高い予測法が必要とされている。本研究では、主なPAH治療薬であるホスホジエステラーゼ５阻害薬およびエンドセリン受容体拮抗薬などについて、母集団解析モデルおよび標的蛋白に対する解離定数を用い標的蛋白占有率を算出することにより、標的蛋白ごとに共通な薬力学的モデルを構築し、臨床応用することを検討する。
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| 研究実績の概要 |
小児肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療においては、早期に肺血管抵抗係数（PVRI）を適切に低下させる必要がある。このため、ホスホジエステラーゼ５（PDE5）選択的阻害作用を持つタダラフィル（TAD）及びシルデナフィル（SIL）や他の機序のPAH治療薬が、乳幼児期から使用される。治療の指標としてPVRIが測定されるが、乳幼児など歩行困難な患者では6分間歩行などの代替え指標が適用できず、侵襲性が高い直接的な測定法が用いられる。このため、測定頻度を減らさなくてはならず、PAH治療薬の投与量設定では、PVRIの精度の高い予測法が必要とされている。本年度は、PDE5阻害薬のSILおよびTADについて、既報母集団薬物動態解析モデルの改良を試みたところ、どちらも目的関数の減少を確認でき、モデル改良の可能性が見出された。さらに、SILでは、経口投与が困難な乳幼児患者に対し、院内処方による注腸投与が施され、その後に経口投与に切り替える事例があることから、初回通過効果の有無をモデルに組み込むことを検討し、直腸内および経口投与の両経路に対応できる新規モデルを構築した。また、PDE5に対する阻害定数を用いた標的蛋白占有率を用いることにより、異なる薬剤に対して同一のPDモデル、すなわち既報SIL薬効予測モデルを活用したTADの薬効予測が可能であることを示した。小児PAH治療においては、単心室循環を伴う先天性心疾患のPAH小児患者が比較的多い。この患者群には、初期治療および右心バイパス術としてグレーン手術及びフォンタン手術（FO）が順次施される。そこで、観測された治療薬剤のPVRIの減少効果に、手術の影響があるか否か検討したところ、FO後では、PVRI観測値が有意に低下し、手術の影響が示唆された。これらの成果を、日本臨床薬理学会および日本薬学会に報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、PDE5阻害剤のSILおよびTADにおいて、既報PPKモデルに改良の可能性が考えられ、収集した観測値を用いて検討したところ、どちらの改良モデルにおいても目的関数の減少が確認できた。さらにSILでは、経口投与が困難な乳幼児患者に対し、院内処方による注腸投与が施され、その後に経口投与に切り替える事例があったことから、初回通過効果の有無をモデルに組み込み検討したところ、注腸および経口投与の同時解析モデルを構築することができた。PDモデルについては、SILのPDE5の占有率がTADによる占有率と同じであれば、両薬剤のPVRIの減少効果は等しいと仮定し、TAD平均血漿中濃度をSILのそれに換算して、SIL既報モデルを用いたところ、TAD平均血漿中濃度からPVRIを予測することは可能と考えられた。PAH治療においては、小児の先天性心疾患 （CHD）患者のうち単心室循環を伴うPAH患者が比較的多く、薬剤治療を受ける。この患者群には、成長とともに単心室循環根治のための初期治療 （FP）および右心バイパス術としてグレーン手術（GO）及びフォンタン手術（FO）が順次施される。そこで、観測された治療薬剤のPVRIの減少効果に、手術の影響がないか検討することとした。得られたPVRIを変化率として, 予測値と観測値, および手術の関係をまとめ, 手術による影響について検討したところ、FPおよびGOではPVRI観測値に有意な変化は認められなかったものの、FO後では、PVRI観測値が有意に低下していた。観測対象とした患者群はすべてTADの治療を受けており、TADの長期投与による効果なのか否か、手術の効果を分離する更なる解析が必要と考えられた。これらの成果を、関連学会に報告した。以上、当初の計画通りの成果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の成果より、SILおよびTADについて既報モデルの改良がなされたことから、これらのモデルのバリデーションを実施し、関連学会に報告する予定である。一方で、本年度構築されたPPKモデルでは、パラメータの変動が大きい傾向にある。今後、新たに得られるデータを組み込み、その変動要因についても検討する予定である。特に本研究は、カルテ情報に基づく非介入研究であるため、臨床現場におけるデータの特性についても、既報の結果と比較しながら考察する予定である。PDモデルについては、薬剤の効果に手術手法等が影響している可能性が示されたことから、この新たに発見された手術の影響について精査し、共変量としてモデルに組み込めるか検討する予定である。
令和5年度は、当初の予定通りエンドセリン（ET）受容体拮抗薬について検討を始める。ET受容体拮抗薬のボセンタン（BST）では、PPKが報告され、さらに受容体結合による薬物動態の非線形性が、生理学的薬物速度論モデルにおいて報告されている。この受容体結合による非線形性が、PPKモデルに反映できるか検討する予定である。一方、当初令和6年度に予定していたアンブリセンタン（ABS）の解析については、分担研究者の施設からABSデータが多く得られていることから、予定を繰り上げ、ABSのPPK-PDモデルの検討を始める予定である。
令和5年度以降は当初の予定通り、各種PAH薬剤について、既報PPKモデルを活用または新たにPPKモデルを構築し、各薬剤の標的酵素や受容体の占有率を求め、PVRIを推定するためのPDモデルに連結し、分担研究者の施設より得たPVRI観測値と比較することによりバリデーションする。さらに、ET受容体拮抗薬とPDE5阻害薬との、PVRIの変化率における併用効果について、構築されたPPK/PDモデルを活用し、PAH薬剤併用時の予測法の確立を目指す。
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