| 研究課題/領域番号 |
22K06763
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
戸島 洋貴 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80807537)
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| 研究分担者 |
山崎 勇一 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00582404)
柿崎 暁 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (80344935)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 肝疾患 / 薬物代謝 / 加齢 / サルコペニア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
様々な疾患を有した高齢者は多種の薬剤を投与されるが、肝臓における薬物代謝酵素の活性が低下しており、副作用発現リスクが高い。近年高齢者において筋肉量減少による身体機能低下（サルコペニア）が問題化しているが、この状態では抗悪性腫瘍薬の毒性が増強すると報告されている。サルコペニアを合併した高齢者の薬物代謝能解明は大きな課題である。本研究では、核内レセプターPXR(Pregnan X Receptor)及びCAR(Contitutive Active/Androstane Receptor)の高齢者における生理機能とサルコペニア発症に伴う薬物代謝のメカニズムを基礎・臨床の両面から解明することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
核内レセプターPXR及びCARは、肝臓・小腸に高発現し、薬物・異物代謝を制御する核内レセプターである。PXR及びCARは、肝臓における薬物代謝酵素の発現調節の中心的役割を担い、生体異物センサーとも呼ばれる。我々はこれまでの研究でPXR及びCARの分子生物学的な解明に加え、疾患・病態における重要性に着目し、非アルコール性脂肪性肝炎や炎症性腸疾患、胆管癌などの消化器・肝臓疾患における意義を解明してきた。高齢者の薬物代謝においてもPXRおよびCARは中心的な役割を果たしていると考えられるが、高齢者におけるその活性などには不明な点も多い。加齢・サルコペニアでは薬物代謝能力が低下し、種々の副作用や薬物性肝障害の発症リスクが高まるが、その詳細には不明な点も多い。本研究では加齢・サルコペニアにともなう薬物代謝能の変化・薬物相互作用を、臨床的・分子生物学的に明らかにしたい。近年、超高齢化が進んでおり、種々の疾患を有し多種の薬剤や毒性の高い抗悪性腫瘍薬を投与される高齢者も増加している。このような環境では薬物性肝障害や副作用発現リスクは高いと考えられる。
核内レセプターPXR・CARと末梢血浮遊上皮細胞を用いて、高齢者の薬物代謝能を評価するシステムを構築し、薬物相互作用による高齢者の副作用発現・薬物性肝障害のリスクを予測する。本研究では、単なる暦年齢だけでなく、高齢者個々の状態に応じた薬物代謝能を評価し、高齢者特有の薬物相互作用の問題点も勘案して臨床応用出来る薬物代謝能評価システムを構築することを目的とする。同時に、肝臓の薬物代謝能の観点から、個々の老化の程度を評価するシステムを構築することを目的としている。
ノックアウトマウスの繁殖状況が思わしくなく、現在老齢マウスを育成中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
現在、加齢マウスの作成中である。ノックアウトマウスの繁殖状況が思わしくなかったため、作成が遅れている。本年度中は加齢マウス（野生型・CAR/PXRノックアウトマウス）の比較検討を開始できる予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
CAR/PXRのKOマウスの繁殖状況が思わしくなく、加齢マウスの育成が滞っていたため計画が遅延している。引き続き加齢マウスの育成を行い、必要数を確保する予定である。PXR及びCARは生体異物センサーとして働き、生体防御・薬物代謝に関与している。肝臓・小腸に高発現しており、マウスの加齢に伴う核内レセプターの生理的な変化を、肝臓・小腸で検討する。組織学的検討・免疫組織・薬物代謝酵素活性・CYP mRNA発現を比較する。また筋肉量についても筋組織の断面積を用いて組織学的に検討する。加齢マウスが、核内レセプター欠損状態での生理的機能・薬物代謝機能の変化を検討する。加齢状態での野生型マウスとの比較やLigand投与での薬物代謝酵素群の反応を比較検討する予定である。
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