神経筋難病患者における筋肉の量的、質的変化が薬物治療に及ぼす影響の定量的解明

• 研究課題/領域番号: 22K06765
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松下 良 金沢大学, 薬学系, 教授 (20293368)
• 研究分担者: 石田 奈津子 金沢大学, 薬学系, 助教 (70794220)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 神経筋疾患 / 筋肉量減少 / 薬物動態 / 分布容積

研究開始時の研究の概要

神経筋疾患が希少疾患であるため、その薬物動態を考慮した至適投与量の設定による副作用等の克服を目指した科学的で定量的な検討は殆どなされていない。特に、その主たる症状である筋肉量減少が薬物治療に与える影響は定量的に全く評価されていなかった。そこで我々は、本研究において、動物モデルによる機構解明と、神経筋疾患専門病院の協力を得て行う臨床研究の両面から、この定量的関係を解明を行う。

研究実績の概要

神経筋疾患患者の適切な薬物治療法確立のために、種々の筋肉量の減少と筋肉細胞の変化による薬物動態の変動を定量的に明らかする疾患動物モデルを用いて、in vivo、 in vitroの薬物動態影響因子を検討してきてきた。
本研究では、筋肉量だけでなく、質的変化の有無も検討し、筋萎縮病態の異なる筋萎縮性側索硬化症（ALS）および筋ジストロフィー患者の原疾患別に筋肉量の減少と筋肉細胞の変化による薬物動態の変動を定量的に明らかする神経筋疾患患者において筋肉量減少の個体差を薬物療法に反映すべきか。すべきならば、どのような患者で、どのように行えば良いか」を網羅的、定量的に明らかにすることを目的とした。
具体的には、新たな疾患モデルとして、dexamethasone(DEX) iv 連日投与により、筋肉量減少を定量的に検討するとともに、薬物動態変動をin vivo, in vitro で検討する。
初年度はDEX投与ラットにおいて、モデルとしてのin vivo での妥当性の検討を行った。
2年目｛今年度）は、DEX投与ラットにおいて認められた筋肉量減少とlevofloxacin(LVFX)の分布容積の間ある一定の関係に影響する因子の検討を行った。
具体的には、コントロール群およびDEX 投与ラットにおける、筋肉組織での薬物結合率を平衡透析法を用いてin vitro における定量的関係を検討した。その結果、LVFXは殆ど、筋肉組織との蛋白結合が無いとの結果が得られ、これはコントロール、DEX投与群いずれの筋肉組織でも変わらなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コントロール群およびDEX 投与ラットにおける、筋肉組織での薬物結合率測定に用いる平衡透析法の条件設定を行った。得られた最適条件下でLVFXの筋肉組織との結合率を求めたところ、殆ど、筋肉組織との蛋白結合が無いとの結果が得られ、これはコントロール、DEX投与群いずれの筋肉組織でも変わらなかった。
この結果が妥当か、他の薬物で検証が必要となった。
やや遅延した理由は、その検証が必要になったことと、必要な測定機器(UV）が使用できなくなり、代替機の購入に時間を要した。また、筋肉組織ホモジネートの粘稠性が高く平衡透析法にる蛋白結合率を算出するための最適条件を求めるのに時間を要したためである。

今後の研究の推進方策

平衡透析法で得られたLVFXの筋肉組織結合率の妥当性を評価するために、既に報告があるphenylbutazoneの筋肉組織結合率を求める。
それらの結果を参考に、筋肉量減少が問題となる薬物について病態ラットにおける生理学的薬物速度論モデルを構築し、筋肉量の変化をシミュレーションする。