研究課題
基盤研究(C)
DOXは、p53関連遺伝子の発現を増加させ心筋細胞死を誘導することが報告されている。DOXによる心機能障害はp53との関連が示唆されていることから、p53により最も発現が上昇するPHLDA3遺伝子の関与も示唆される。しかしながら、抗がん剤性心機能障害に対するPHLDA3の影響についてはこれまで検討されていない。がん治療では、遺伝子情報に基づいた個別化治療が進んでおり、今後p53やPHLDA3をターゲットとした治療薬は主流となってくる可能性が考えられる。したがって、p53やPHLDA3遺伝子治療の副作用として起こる心機能障害の生理的役割の解明を本研究により明らかにしたいと考えている。
近年、腫瘍を制御する経路、特にがん抑制遺伝子であるp53が心機能障害を起こし、がん患者の生命予後やQOLに影響を与えることが明らかになってきた。がん抑制遺伝子PHLDA3はp53の標的遺伝子であり、p53により非常に強く発現誘導される一方、PHLDA3による心機能への影響は明らかになっていない。そこで本研究では、がん治療関連心機能障害（CTRCD）を起こす代表的な薬剤ドキソルビシン（DOX）を用いて、PHLDA3の心機能に対する役割について検討を行った。昨年度は、10週齢のPHLDA3 WTマウスとKOマウスにDOX12.5 mg/kgを1回投与後、1週間観察を行い心機能を評価したところ、PHLDA3 WTマウスに比べKOマウスではDOX投与による心機能障害が抑制される結果が得られた。そこで、今年度はWTマウスとKOマウスの心筋を用い、変動のあった遺伝子を網羅的に解析するためにRNA-seqを行った。PHLDA 3 KOマウスとWTマウスの心筋で発現量の変化があった遺伝子は全部で32遺伝子、KO DOX投与マウスとWT DOX投与マウスで発現変動があった遺伝子は全部で39遺伝子であった。発現量に変動があった遺伝子を用いてヒートマップを作成し、クラスター解析を行ったところ、WT、KO、WT DOX投与、KO DOX投与で比較的きれいに階層分けできていることが明らかになった。さらに、KOにDOX投与を行った群とWTにDOX投与を行った群で抽出された遺伝子のうち、抗炎症や抗酸化ストレスに関連する遺伝子がKO DOX投与群で上昇しており、BNPを含む心不全に関連する遺伝子がKO DOX投与群で減少していた。今後、これらの発現変動のあった遺伝子についてさらに解析を行い、PHLDA3遺伝子欠損によるドキソルビシン心毒性軽減効果のメカニズムについてさらに検討を行う。
2: おおむね順調に進展している
当初の予定通りPHLDA3による心機能への生理学的な役割を、DOXを用いて評価することができている。PHLDA3欠損による心機能障害抑制メカニズムについては次年度以降に行う予定である。
得られたRNA-seqの結果をより詳細に評価し、PHLDA3遺伝子欠損によるドキソルビシン心毒性軽減効果のメカニズムおよびPHLDA3の心機能に関する生理学的意味と役割について明らかにする。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (28件) 図書 (1件)
International Journal of Molecular Sciences
巻: 24 号: 9 ページ: 8369-8369
10.3390/ijms24098369
巻: 24 号: 12 ページ: 9959-9959
10.3390/ijms24129959
Molecules
巻: 28 号: 19 ページ: 6925-6925
10.3390/molecules28196925
Peptides
巻: 159 ページ: 170901-170901
10.1016/j.peptides.2022.170901
Personalized Medicine Universe
巻: 11 号: 0 ページ: 7-13
10.46459/pmu.2022002
Anesth Analg
巻: 134 ページ: 1082-1093
巻: 27 ページ: 7065-7065
