| 研究課題/領域番号 |
22K06862
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
原田 佳奈 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (90609744)
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| 研究分担者 |
酒井 規雄 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | セロトニントランスポーター / S-パルミトイル化 / パルミトイル化 / うつ病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
うつ病患者は、社会生活に大きな支障をきたし、自殺に至ることもあるため、その治療は重要である。しかしながら、既存の治療薬は、副作用や治療抵抗性が問題となることが少なくない。本研究では、抗うつ薬の新たな創薬ターゲットとしての「セロトニントランスポーターのパルミトイル化」の可能性を探るために、「セロトニントランスポーターのパルミトイル化」の制御機構、役割、うつ病との関わりを調べる。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、セロトニントランスポーター（SERT）がS-パルミトイル化する（システイン残基にパルミチン酸が付加する。）ことを見出し、本研究課題にて、その役割を検討してきた。SERTを一過性発現させたヒト胎児腎細胞株AD293を用いた検討により、システイン残基Cys-147/155のS-パルミトイル化は、SERTの細胞膜への発現に重要であることが示唆された。翻訳されたSERTタンパク質は、小胞体で高マンノース型のN結合型糖鎖が付加されて折りたたまれ、ゴルジ体での糖鎖成熟を経て細胞膜に発現するが、異常が生じた場合は分解される。そこで、SERTの分解とS-パルミトイル化の関係を検討した。高マンノース糖鎖付加SERTのS-パルミトイル化と分解が確かめられ、Cys-147/155をアラニンに置換するとSERTの分解が促進された。これらのことから、小胞体でのSERTの折りたたみ・分解とS-パルミトイル化に関連がある可能性が考えられ、詳細な解析を進めている。また、Cys-147/155と同時にCys-357/522/540もアラニンに置換すると、成熟糖鎖が付加したSERTが完全に消失することが明らかになった。したがって、Cys-147/155に加え、Cys-357/522/540もSERTの翻訳後修飾と細胞膜への発現に関わる重要なシステイン残基ではないかと考えられた。最近の報告によると、脳内タンパク質のS-パルミトイル化やS-ニトロシル化（システイン残基に一酸化窒素が付加する。）とうつ病・不安の関連性が指摘されており、このようなシステイン残基を介したSERT制御の解明は、うつ病や不安障害の病態の理解や治療法の開発につながる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
S-パルミトイル化によるSERTの細胞膜発現とセロトニン取り込みの制御について、これまでの研究成果を論文発表した。さらに、SERT分解とS-パルミトイル化の関連や、SERT制御に重要なシステイン残基が複数存在することが分かり、翻訳後修飾によるSERTの新たな制御機構が明らかになりつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
新規に産生されたSERTは小胞体で高マンノース糖鎖が付加されて折りたたまれるが、異常が生じた場合は分解される。これまでの検討により、高マンノース糖鎖付加SERTがS-パルミトイル化していること、Cys-147/155のアラニン置換によりSERTの分解が促進され、細胞膜のSERT発現量が減少することが明らかとなった。小胞体のタンパク質折りたたみ・分解機構とS-パルミトイル化が協調している可能性などが考えられ、詳細を解析していく予定である。また、うつ病と脳内タンパク質のS-パルミトイル化の関連が指摘されており、うつ病との関わりの観点からSERTのS-パルミトイル化の解析を行う。
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