| 研究課題/領域番号 |
22K06865
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
肱岡 雅宣 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (50780061)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドβ / ミクログリア / CCL3 / 空間的トランスクリプトーム解析 / PIC RNA-seq / 脳内出血 / ケモカイン / 脳卒中 / 認知症 / 細胞間相互作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳内出血ならびにアルツハイマー型認知症モデルマウスを用いて、これらのモデルで共通して増加するケモカインを欠損させることで、病態形成仮定における当該ケモカインの機能を明らかにすることを目的とする。特に脳末梢連関に注目し、脳内の細胞を起点として末梢から浸潤する細胞の機能を明らかにしたい。加えて、それぞれの疾患における病態生理学的な機能を明らかにした後、両疾患を併発するような混合モデルを作成し、病理／病態が増悪するか、また、ケモカインの関与が見られるか調べる。
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| 研究実績の概要 |
昨年度までにアルツハイマー病（AD）モデルマウスの脳内でケモカインC-C motif chemokine 3（CCL3）タンパク質が増加すること、脳内出血モデルマウスの脳内でCcl3 mRNAが増加することを見出した。なかでもADモデルマウス脳内においてアミロイドβ（Aβ）ペプチドの凝集箇所に集簇するミクログリアが空間特異的にCcl3 mRNAを発現することを明らかにした。本年度はミクログリアの領域特異的な遺伝子発現変化を明らかにすべく空間的トランスクリプトーム解析に取り組んだ。Photo-isolation chemistry（PIC）RNA-seqという関心領域特異的に遺伝子発現解析を行う手法により、Aβプラークに集簇するミクログリアの解析を行った。その結果、Aβプラークに集簇するミクログリアはAβプラークに集簇しないミクログリアや野生型マウスのミクログリアと比較してCcl3 mRNAを有意に高発現することを明らかにした。さらに、Ccl3以外にも特徴的な発現変動を示す遺伝子を複数見出している。また、ADモデルマウスとCCL3欠損マウスを交配し、AD病態形成におけるCCL3の機能解析についても取り組んだ。その結果、Aβプラークの形成がCCL3欠損により増悪することを明らかにした。このことからAβプラークに集簇したミクログリアが産生するCCL3が、Aβ病理の形成を含めたAD病態形成に対して何らかの影響をもたらすことが示唆された。この他、認知機能障害やAβプラークへのミクログリア集簇に対するCCL3欠損の影響についても解析している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アルツハイマー病モデルマウスにおけるCCL3の機能解析を行うに際して、当初予定では計画していなかった空間的トランスクリプトーム解析を行うことによって精緻な遺伝子発現解析を実施することができたことをはじめとして、各モデルにおけるCCL3の機能解析では興味深い知見を得ている。各モデルで見出された現象を混合モデルで解析すべく最終年度の研究に取り組む。
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| 今後の研究の推進方策 |
ADモデルマウスおよび脳内出血モデルマウスにおけるCCL3の機能解析に継続して取り組む。また、ADモデルマウスを用いた空間的トランスクリプトーム解析により見出した遺伝子発現変化についても詳細な解析を行う予定である。混合型モデルの開発についても継続して取り組む。その際、CCL3の発現量だけでなく空間的な発現変動についても焦点をあて解析を行う。
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