リンパ管・リンパ組織の可塑性を制御する神経ペプチド解析と治療応用のための基盤研究

• 研究課題/領域番号: 22K06870
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 神奈川工科大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 特任教授 (70181641)
• 研究分担者: 松田 康広 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (80329309) ; 渡邉 紳一 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (30333157) ; 西村 宗修 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 助教 (30879408)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: リンパ性浮腫 / CGRP / リンパ管新生 / RAMP1（CGRP受容体）ノックアウトマウス / VEGF-C/D / 腋窩リンパ節 / リンパ球 / マクロファージ / RAMP1 / 子宮内膜症 / VEGF / VEGF受容体 / リンパ浮腫 / 脂質吸収 / 炎症

研究開始時の研究の概要

これまで神経ペプチドCalcitonin gene-related peptide (CGRP)が病態時の血管新生を増強することを明らかにしてきた。リンパ組織の機能変調に起因する病態を対象に、CGRPおよび受容体のリンパ組織の可塑性を制御する分子機構を解明し、難治性疾患の治療法開発への基盤研究を展開する。
リンパ管、リンパ組織の可塑性の変調が基盤にある疾患群を対象に、同可塑性を制御する神経ペプチドCGRPの役割を遺伝子改変マウスを用いて解析する。成果をもとに、１）CGRP受容体シグナルを制御することの治療的意義の検討、２）CGRPアナログ等をツールとして、治療応用のための基盤研究を展開する。

研究実績の概要

がんの外科的治療に伴うリンパ節郭清をミミックするリンパ性浮腫モデル（マウス尻尾基部皮下組織全周掻爬モデル）を開発し、CGRPがリンパ管新生とリンパ流の増加を介して浮腫を解消することを明らかにできた。マウス尻尾の皮膚を血管を傷つけないように全周にわたって掻爬すると、掻爬部位の末梢に浮腫が生じる。尾部径の計測により浮腫を容易に評価することができる。掻爬部位に生じた肉芽組織にリンパ管が新生すると、 急速に浮腫が軽減する。新生リンパ管のリンパ流を、尾先端部にFITC-dextranを注入しリンパ管を造影することにより経時的に評価できる。野生型マウスとRAMP1（CGRP受容体）ノックアウトマウスにおける尾部浮腫を経時的に観察すると、野生型マウスよりも RAMP1ノックアウトマウスで尾部浮腫が遷延した。RAMP1ノックアウトマウスの浮腫部位ではVEGF-C/D やリンパ管内皮細胞特異的分子の発現が減少したが、リンパ管は著明に拡張した。このリンパ管の拡張は、リンパ管閉塞部位が再疎通しないために拡張したと思われた。事実、リンパ管造影を行うと、野生型マウスに比較してRAMP1ノックアウトマウスでは、FITC-dextranが鬱滞しリンパ管周囲への漏出が認められた。以上のように、CGRPが二次性リンパ浮腫の治療に有効であることが期待された。マウス腋窩リンパ節を摘出し同部のリンパ管を結紮した別のリンパ浮腫モデルでは、リンパ節摘出2週後、VEGF-C増加による壁構造が脆弱なリンパ管が新生し、1 カ月後には脂肪増加や皮膚線維化などの慢性リンパ浮腫様の症状を呈する。リンパ管傷害によって活性化したリンパ球がマクロファージにVEGF-C産生を促進させリンパ管新生を増強していた。このモデルでもリンパ球とマクロファージの機能、リンパ管新生を制御することが治療方策として有用であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RAMP1ノックアウトが極めて有用な情報を与えてくれている。適切な病態モデルの開発、適用により、当初の研究目的を達成できる基盤が整った。

今後の研究の推進方策

2次性リンパ浮腫での解析に加え、子宮内膜症モデル、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル、肥満症モデル等でも検討を進める。
企業との共同研究で、炭酸ガス徐放シートを皮膚に添付すると、CGRP遊離を介した血管拡張、血管新生が増強することを調べている。最近、併せてリンパ管新生を増強することを見出した（特許出願中）。炭酸ガス徐放シートのリンパ浮腫への適応を考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Prostanoids Regulate Angiogenesis and Lymphangiogenesis in Pathological Conditions (2024)
  • 著者名/発表者名: Majima Masataka、Matsuda Yasuhiro、Watanabe Shin-Ichi、Ohtaki Yasuaki、Hosono Kanako、Ito Yoshiya、Amano Hideki
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 巻: 14 号: 12 ページ: a041182-a041182
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a041182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of RAMP1 Signaling Enhances Diet-induced Obesity and Fat Absorption via Intestinal Lacteals in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: HOSONO KANAKO、YAMASHITA ATSUSHI、TANABE MINA、ITO YOSHIYA、MAJIMA MASATAKA、TSUJIKAWA KAZUTAKE、AMANO HIDEKI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 38 号: 1 ページ: 160-173
  • DOI: 10.21873/invivo.13422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of TP signaling promotes endometriosis growth and neovascularization (2023)
  • 著者名/発表者名: Furue Akiko、Hattori Kyoko、Hosono Kanako、Tanabe Mina、Sato Erina、Honda Masako、Sekiguchi Kazuki、Ito Yoshiya、Majima Masataka、Narumiya Shuh、Kato Kazuyoshi、Amano Hideki
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 28 号: 4 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3892/mmr.2023.13079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thromboxane prostanoid signaling in macrophages attenuates lymphedema and facilitates lymphangiogenesis in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Mishima Toshiaki、Hosono Kanako、Tanabe Mina、Ito Yoshiya、Majima Masataka、Narumiya Shuh、Miyaji Kagami、Amano Hideki
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 50 号: 10 ページ: 7981-7993
  • DOI: 10.1007/s11033-023-08620-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A biologically active lipid, thromboxane, as a regulator of angiogenesis and lymphangiogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Majima Masataka、Hosono Kanako、Ito Yoshiya、Amano Hideki、Nagashima Yoshinao、Matsuda Yasuhiro、Watanabe Shin-ichi、Nishimura Hironobu
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 163 ページ: 114831-114831
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microsomal prostaglandin E synthase-1/PGE2 axis induces recovery from ischemia via recruitment of regulatory T cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Eshima K, Ito Y, Nakamura M, Kitasato H, Ogawa F, Hosono K, Iwabuchi K, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: - 号: 5 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1093/cvr/cvac137
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis and Prostanoids as Regulators in Disease States (2022)
  • 著者名/発表者名: M Majima、K Hosono、Y Ito、H Amano、Y Nagashima、Y Matsuda、S Watanabe、H Nishimura
  • 雑誌名: Austin Journal of Anatomy 巻: 9 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.26420/austinjanat.2022.1107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of mPGES-1 in Promoting Granulation Tissue Angiogenesis Through Regulatory T-cell Accumulation (2022)
  • 著者名/発表者名: HYODO TETSUYA、ITO YOSHIYA、HOSONO KANAKO、UEMATSU SATOSHI、AKIRA SHIZUO、MAJIMA MASATAKA、TAKEDA AKIRA、AMANO HIDEKI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 36 号: 5 ページ: 2061-2073
  • DOI: 10.21873/invivo.12932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of thromboxane prostanoid receptor signaling in gastric ulcer healing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Amano H, Ito Y, Betto T, Matsui Y, Koizumi W, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: Int J Exp Pathol 巻: 103 号: 1 ページ: 4-12
  • DOI: 10.1111/iep.12410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biologically active lipids in the regulation of lymphangiogenesis in disease states (2022)
  • 著者名/発表者名: Majima Masataka、Hosono Kanako、Ito Yoshiya、Amano Hideki
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 232 ページ: 108011-108011
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.108011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose invariant NKT cells interact with CD1d‐expressing macrophages to regulate obesity‐related inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoh Masashi、Iizuka Misao、Majima Masataka、Ohwa Chizuru、Hattori Akito、Van Kaer Luc、Iwabuchi Kazuya
  • 雑誌名: Immunology 巻: 165 号: 4 ページ: 414-427
  • DOI: 10.1111/imm.13447
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Thromboxane A 2 receptor signaling improves secondary lymphedema and promotes lymphangiogenesi (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanako Hosono and Toshiaki Mishima and Yoshiya Ito and Koh Hatanaka and Kagami Miyaji and Masataka Majima and Shuh Narumiya and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
• [学会発表] The role of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in regulation of intestinal fat absorption (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosono, Kanako, Yoshiya Ito, Tomohiro Betto, Koh Hatanaka, Masataka Majima and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] mPGES-1/PGE2 axis induces recovery from ischemia via SDF-1/CXCR4 axis-mediated accumulation of Tregs in ischemic muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Amano, Hideki, Koji Eshima, Yoshiya Ito, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Satoshi Uemastu, Shizuo Akira, Shuh Narumiya and Masataka Majima
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] Thromboxane A2 receptor signaling inhibits angiogenesis and lymphangiogenesis in the endometriotic lesions in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Furue, Akiko, Yoshiya Ito, Masako Honda, Kyoko Hattori, Kazuki Sekiguti, Atsushi Yamashita, Mayuko Osada, Mina Tanabe, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Masataka Majima, Kazuyoshi Kato and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] RAMP1 signaling attenuates acute lung injury by inhibiting cytokine production and neutrophil recruitment (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi, Yamashita, Yoshiya Ito, Hiromi Matsuda, Mayuko Osada, Mina Tanabe, Akiko Furue, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Kazutake Tsujikawa, Masataka Majima, Hirotsugu Okamoto and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] Protective effect of VEGFR1 signaling on LPS-induced lung injury in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Mayuko, Osada-Oka, Yoshiya Ito, Atsushi Yamashita, Mina Tanabe, Akiko Furue, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Masabumi Shibuya, Masataka Majima and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] Thromboxane A 2 receptor signaling improves secondary lymphedema and promotes lymphangiogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosono, Kanako, Toshiaki Mishima, Yoshiya Ito, Koh Hatanaka, K. Miyaji, Masataka Majima, Shuh Narumiya and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] Thromboxane A2 receptor signaling in macrophages attenuates acetaminophen-induced liver injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanabe, Mina, Yoshiya Ito, Mayuko Osada, Atsushi Yamashita, Akiko Furue, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Masataka Majima and Hideki Amano
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [学会発表] The microsomal prostaglandin E synthase-1/PGE2 /EP4 axis induces blood flow recovery via recruitment of regulatory T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Amano, Hideki, Kouji Eshima, Yoshiya Ito, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Shuh Narumiya, Shizuo Akira and Masataka Majima.
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
• [図書] New薬理学８版 (2024)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆
  • 総ページ数: 99
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血管・リンパ管の機能制御と疾患メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義也、馬嶋正隆
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759817355
• [備考]
  • URL: https://department-of-medical-therapeutics6.webnode.jp
• [備考] 神奈川工科大学臨床工学科病態治療研究室HP
  • URL: https://department-of-medical-therapeutics6.webnode.jp/