| 研究課題/領域番号 |
22K06877
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
安田 大恭 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (70594951)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | リゾホスファチジン酸 / リンパ管新生 / LPA4 / LPA6 / リンパ管内皮細胞 / Gタンパク質共役型受容体 / LPA / リゾリン脂質 / GPCR |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リゾホスファチジン酸(LPA)は血液やリンパ液中に存在して多彩な機能を発揮する生理活性脂質である。がん病態に対して既知のリンパ管新生因子を標的とした薬剤の臨床研究が進められているが、その効果は限定的で重い副作用の発生も伴い、未だ明確な治療法は確立していない。そ のため、創薬開発の基盤となる新規のリンパ管新生分子機構の解明が求められている。本研究の目的は、リンパ管内皮細胞(LEC)におけるLPA受容体を介したリンパ管新生の分子機構と、リンパ管関連病態であるリンパ浮腫、がん進展制御、および発毛異常への寄与について明らかにすることである。
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| 研究実績の概要 |
リゾホスファチジン酸 (LPA) は血液やリンパ液中に存在して多彩な機能を発揮する生理活性脂質であり、特異的受容体として6種類のGタンパク質共役型受容体(LPA1~LPA6) が報告されている。 我々はこれまでに、血管内皮細胞に発現するLPA4とLPA6が協調して胎生期および新生仔期の血管新生に機能することを分子機構とともに明らかにしてきた (Yasuda et al., J. Clin. Invest., 2019)。一方、血管新生に次いで起こるリンパ管新生においてもLPAが重要であることは示唆されているが (Sumida et al., Blood, 2010)、その生体内における役割や分子機構はよくわかっていない。今回我々はリンパ管内皮細胞 (LEC) に発現するLPA受容体のリンパ管新生における機能とその分子機構の解明を目的に研究を行った。
Prox1-CreマウスとLPA4/LPA6-floxマウスを交配させることにより、LEC特異的にLPA4/LPA6を二重欠損させたマウス (LEC-DKOマウス) を樹立した。そのLEC-DKOマウスは胎生後期に重篤な浮腫を呈し、ほぼ全てが胎生致死となった。LEC-DKOマウス胎仔の皮膚におけるリンパ管新生はコントロールマウスと比較して著しく損なわれていた。また、ヒトおよびマウスの肺由来LECにおいて、LPAはLPA4/LPA6-G12/G13タンパク質活性化のシグナル下流で、幾つかのリンパ管新生因子の発現を制御していた。本研究の成果は生化学会とJVBMO学会に招待されて発表を行った。今後はより詳細な分子機構を解明する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Lpa4/Lpa6リンパ管内皮細胞特異的ノックアウトマウスやリンパ管内皮細胞を用いた解析により、LPA4とLPA6を介したLPAシグナルがリンパ管新生に重要であることを示すデータが幾つか得られたため。これらの成果は2つの学会で発表することができた。また、網羅的発現解析を目指す共同研究も進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続きリンパ管内皮細胞特異的ノックアウトマウスやリンパ管内皮細胞を用いた解析を進めて、より詳細な生体におけるリンパ管新生異常の表現型やリンパ管新生を促す分子機構の解明を行う。また、リンパ管関連疾患との関わりをタモキシフェン誘導のリンパ管内皮細胞特異的なLpa4/Lpa6ノックアウトマウスを用いて検証する。
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