研究課題
基盤研究(C)
臓器サイズの精緻な制御は、生物の発生と恒常性維持に必要不可欠であり、サイズ制御の破綻はがんなどの疾患の発症に直結する。しかしながら、臓器の力学恒常性の基本原理「臓器内の細胞が臓器サイズなどの力学特性の変化にどのように応答し、先ず分化細胞の脱分化が起こり、続いての増殖分化と自己組織化により再生が起こるか。そして臓器サイズが元に戻ると、どのようにしてそれらが停止するのか」が未だに解明されていない。そこで本研究では、臓器の再生時の力学特性の変化に応答し、脱分化の遺伝子ネットワークを統御する「力学制御エンハンセオソーム(エンハンサー複合体)」を想定し、その分子実体を明らかにすることを目的とする。
臓器サイズの制御は生物の発生と恒常性維持に必要不可欠であり、サイズ制御の破綻はがんなどの疾患の発症に直結する。しかしながら、臓器の力学恒常性の基本原理は未だに解明されていない。私たちは、体が扁平になるメダカのhirame変異体の解析から、その変異体の原因遺伝子であるYAPが重力に抗して3Dの体や臓器を形成する分子メカニズムを見出した(Porazinski et al.,Nature 2015)。YAPは細胞外基質の硬さに応じて、細胞増殖を介して臓器の大きさを制御する転写共役因子として知られるが、YAPがどのように外部の力学特性の変化に応答し、エンハンサーへの結合を介して標的遺伝子の発現を制御し、組織全体の力学特性へとフィードバックしているのか詳細は不明である。そこで本研究では、臓器再生時のYAP-メカノホメオスターシスの役割を明らかにするために、小型魚類の尾ヒレ再生時の力学特性の変化を精査した。具体的には磁性ビーズをゼブラフィッシュ幼魚の尾ヒレに微量注入し、磁場印加時の磁性ビーズの挙動から組織力学特性を計測した。また、ジーンガンを用いて磁性ビーズをゼブラフィッシュ成魚の尾ヒレへ安定的に導入できる系も確立した。本年度は、非侵襲にリアルタイムで組織内部における力学特性の定量的測定ができるブリルアン顕微鏡に着目した。ブリルアン顕微鏡は、細胞に発生する音波をブリルアン散乱として測定し、散乱光スペクトルから細胞やECMの粘弾性の時間・空間的測定が可能である。そこで本顕微鏡を用いて、hirame変異体のin vivoでの組織力学特性を解析した。
2: おおむね順調に進展している
東北大学ならびにEMBLとの共同研究を通じて、hirame変異体のin vivoでの組織力学特性をブリルアン顕微鏡にて解析した結果、野生型胚の神経管は発生を通じて比較的一定の硬さを維持するのに対し、hirame変異体の神経管は発生の早い時期では野生型胚より硬く、発生の進行につれて柔らかく変化するという興味深い結果が得られた。当初計画の通り組織力学計測系の確立が進んでおり、従って概ね本課題は順調に進展していると考えている。
今後は、これまでに確立してきた組織力学特性の測定法を駆使して、臓器再生時の力学特性の変化ならびにYAP活性のダイナミクスの連関を小型魚類の尾ヒレ再生系を用いて検証する予定である。
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