| 研究課題/領域番号 |
22K06908
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
森川 真大 帝京大学, 先端総合研究機構, 准教授 (80775833)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ミオスタチン / アクチビン / フォリスタチン / FSTL3 / サルコペニア / 悪液質 / 骨格筋 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、TGF-βファミリー分子であるアクチビン・ミオスタチンを選択的に阻害するFSTL3製剤に関して、高齢マウスや悪液質マウスモデルを用いて評価する。有効でかつ副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、サルコペニアや悪液質などの骨格筋萎縮症、また筋ジストロフィーなどの神経筋疾患の治療薬として有望である。さらに、既にミオスタチン阻害薬の先行製剤で効果が検討されているが、骨格筋のもつ代謝機能を改善することで肥満や2型糖尿病といった疾患の治療につながることも期待される。従って、本研究の成果は、既存のミオスタチン阻害薬の問題点を解消し臨床応用が期待できる製剤の開発につながる。
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| 研究実績の概要 |
トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）ファミリー分子の1つであるミオスタチン（GDF8とも呼ばれる）は、骨格筋を負に制御する液性因子である。研究代表者は、TGF-βファミリーに対する内在性アンタゴニストの1つであるフォリスタチン様因子3（FSTL3）蛋白に着目し、1価（1本腕）のFSTL3-Fc融合蛋白を開発した。1価FSTL3-Fcは、ミオスタチン経路を阻害することで骨格筋の増加・肥大を目指す「ミオスタチン阻害薬」として機能し、先行製剤と同等のマウス骨格筋肥大効果を持つことを確認した。また、1価FSTL3-Fcは全身投与可能でありかつ骨格筋に関係するミオスタチン、アクチビン、GDF11に選択性が高いことから、先行製剤の問題点を解消した新たなミオスタチン阻害薬となる。副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、高齢者におけるサルコペニア（加齢性筋肉減弱症）の他、進行したがんで認められる悪液質などの骨格筋萎縮症の治療法として有望である。その一方で、融合蛋白が単量体として存在する別の「タグ」を用いることで、融合蛋白を簡素化し、かつ薬物・化合物の修飾などの改変にも安定性を高くすることが期待できた。
そこで本研究では、融合蛋白が単量体として存在しうる複数のタグを検討することを予定した。そして、異なるタグを用いて作成した新規FSTL3融合蛋白に関して、サルコペニアなどの骨格筋萎縮症マウスモデルで治療効果を評価する。既に、タグXを使用したFSTL3-X融合蛋白を作成し精製する系も立ち上げており、2023年度は高齢マウスを用いた実験を行い、FSTL3-X融合蛋白投与により後肢骨格筋が20%程度増量することを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2023年度に高齢マウスを使用した実験を実施し、後肢骨格筋が20%程度増量することを確認した。おおむね順調に進んでいると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、成果発表に必要なデータを揃え、2024年度に論文投稿を目指す。
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