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オルガノイドから導出された早期肝線維化バイオマーカーに基づくヒトNASH病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K06923
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

米山 鷹介  東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (10748289)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードNASH / 肝線維化 / バイオマーカー / オルガノイド
研究開始時の研究の概要

著しい患者数の増加が見込まれている非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では、患者の生命予後に直結する線維化の進展を非侵襲的にかつ正確に診断することが臨床上の未解決課題であった。一方、申請者らはごく最近、NASHに類似した病態を誘導できる独自のヒトオルガノイド技術を駆使し、早期線維化に対する新規の高精度血液マーカーとしてXを同定することに成功した。本研究では、患者検体や肝線維化オルガノイドを活用して、Xの破綻を起点にして増悪するNASHの線維化メカニズムに迫る。本研究によって、NASHの発症機序がヒトレベルで明らかになるとともに、画期的な診断・薬効評価マーカーの開発に大きく貢献すると期待される。

研究実績の概要

活動性NASH群を同定可能なバイオマーカーとして肝分泌因子Xが有用であるという前年度の成果を踏まえて、患者数規模がより大きい公開データを用いたバリデーション解析を行った。具体的には、肝臓の病理学的ステージが明らかな200名以上の肝生検サンプルのトランスクリプトームデータを有する横断的コホートを対象として、遺伝子発現情報を用いた擬似時間軸へ各サンプルをマッピングすることで、NASH進行の初期段階で大きく変動する遺伝子群の抽出を試みた。その結果、得られた擬似時間に沿って、既知の肝線維化マーカー遺伝子の発現上昇が認められ、データマッピングの臨床相関が確認された。さらに、NASH進行の擬似時間軸において、初期フェーズ特異的に非線形に減少する分泌因子として肝分泌因子Xが見出された。興味深いことに、Xは加齢に伴って減少することが知られており、NASHにおけるXの低下は肝臓における肝細胞の加齢変化と密接な関連があることが示唆された。
肝分泌因子Xが肝星細胞等の非実質細胞に作用してNASH病態進行を抑制するという前年度のオルガノイドを用いた検討結果を踏まえて、in vivoでも同様の作用が発現するかどうかを検証した。具体的には、NASHモデルとしてSTAMマウスを用いて、AAV8による肝臓特異的な因子Xの発現がNASH病態に与える影響を解析した。まず、STAMマウスでは、ヒトと同様に、血中因子Xレベルが病態進行に伴って減少することを確認した。さらに、肝炎病態が顕在化するステージからAAV8による因子Xの発現補填を行ったところ、脂肪肝・肝炎・肝線維化、さらには生存率の有意な改善が認められた。因子Xが活性化するシグナル分子のリン酸化を指標に、肝臓における因子Xの作用細胞を検討した結果、肝類洞内皮細胞が主要なターゲットであることが判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究で着目している肝分泌因子Xについて、複数コホートにおいてNASHのバイオマーカーとしての有用性を示すことができたことに加えて、病態進行の初期に特異的に減少するという時間的な解像度の高い情報を得ることができた。また、NASHモデルマウスを用いて、肝分泌因子Xが肝臓の脂肪蓄積・炎症・線維化を抑制し、生存率を改善するという治療効果を明らかにすることができた。ヒトiPS細胞由来肝オルガノイドや非実質細胞の分化誘導系での分子レベルでの検証も前倒しで進めることができており、総合して当初計画以上に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

肝分泌因子Xが肝臓の肝類洞内皮細胞に作用する分子機構や、NASH病態を増悪させる機序について、主に炎症応答に関連する経路に着目しながら解析を進める。また、本研究で活用可能なNASH患者肝生検サンプルを用いて、シングルセルトランスクリプトーム等の細胞種特異的な解析を組み込むことを通じて、肝類洞内皮細胞を起点とした因子Xが有する抗NASH作用のメカニズムの詳細について解析を進める。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 9件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件、 招待講演 7件) 図書 (1件) 産業財産権 (4件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Quality Control of Stem Cell-Based Cultured Meat According to Specific Differentiation Abilities2024

    • 著者名/発表者名
      Naraoka Yuna、Mabuchi Yo、Kiuchi Mai、Kumagai Kyoko、Hisamatsu Daisuke、Yoneyama Yosuke、Takebe Takanori、Akazawa Chihiro
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 13 号: 2 ページ: 135-135

    • DOI

      10.3390/cells13020135

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Advanced Interferometry with 3-D Structured Illumination Reveals the Surface Fine Structure of Complex Biospecimens2024

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Matsuzaki, Ryuzo Kawamura, Akihisa Yamamoto, Hozumi Takahashi, Mai Fujii, Shodai Togo, Yosuke Yoneyama, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi, Masami Suganuma, Seiichiro Nakabayashi, Shivani Sharma, James K. Gimzewski, Hiroshi Y. Yoshikawa
    • 雑誌名

      The Journal of Physical Chemistry Letters

      巻: 15 号: 4 ページ: 1097-1104

    • DOI

      10.1021/acs.jpclett.3c02767

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Discovery of non-genomic drivers of YAP signaling modulating the cell plasticity in CRC tumor lines2024

    • 著者名/発表者名
      Ogasawara N, Kano Y, Yoneyama Y, Kobayashi S, Watanabe S, Kirino S, Velez-Bravo FD, Hong Y, Ostapiuk A, Lutsik P, Onishi I, Yamauchi S, Hiraguri Y, Ito G, Kinugasa Y, Ohashi K, Watanabe M, Okamoto R, Tejpar S, Yui S.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 27 号: 3 ページ: 109247-109247

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.109247

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Preparation of mechanically patterned hydrogels for controlling the self-condensation of cells2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki Takahisa, Kawano Yuma, Horikiri Momoka, Shimokawa Yuko, Yamazaki Takashi, Okuma Nao, Koike Hiroyuki, Kimura Masaki, Kawamura Ryuzo, Yoneyama Yosuke, Furuichi Yasuro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro, Nakabayashi Seiichiro, Okamoto Satoshi, Nakauchi Hiromitsu, Taniguchi Hideki, Takebe Takanori, et al
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 4 号: 3 ページ: 102471-102471

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2023.102471

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Complement factor D targeting protects endotheliopathy in organoid and monkey models of COVID-192023

    • 著者名/発表者名
      Kawakami E,Saiki N,Yoneyama Y,Moriya C,Maezawa M,Kawamura S,Kinebuchi A,Kono T,Funata M,Sakoda A,Kondo S,Ebihara T,Matsumoto H,Togami Y,Ogura H,Sugihara F,Okuzaki D,Kojima T,Deguchi S,Vallee S,McQuade S,Islam R,Natarajan M,Ishigaki H,Nakayama M,Nguyen CT,Kitagawa Y,Wu Y,Mori K,Hishiki T, ... Takebe T.
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 30 号: 10 ページ: 1315-1330.e10

    • DOI

      10.1016/j.stem.2023.09.001

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] NADPH-Oxidase Derived Hydrogen Peroxide and Irs2b Facilitate Re-oxygenation-Induced Catch-Up Growth in Zebrafish Embryo2022

    • 著者名/発表者名
      Zasu Ayaka、Hishima Futa、Thauvin Marion、Yoneyama Yosuke、Kitani Yoichiro、Hakuno Fumihiko、Volovitch Michel、Takahashi Shin-Ichiro、Vriz Sophie、Rampon Christine、Kamei Hiroyasu
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 13

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.929668

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura Masaki、Iguchi Takuma、Iwasawa Kentaro、Dunn Andrew、Thompson Wendy L.、Yoneyama Yosuke、...、Takebe Takanori
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 185 号: 22 ページ: 4216-4232.e16

    • DOI

      10.1016/j.cell.2022.09.031

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mechanical guidance of self-condensation patterns of differentiating progeny2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki Takahisa、Shimokawa Yuko、Koike Hiroyuki、Kimura Masaki、Kawano Yuma、Okuma Nao、Kawamura Ryuzo、Yoneyama Yosuke、Furuichi Yasuro、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Nakabayashi Seiichiro、Okamoto Satoshi、Nakauchi Hiromitsu、Taniguchi Hideki、Takebe Takanori、Yoshikawa Hiroshi Y.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 10 ページ: 105109-105109

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105109

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation2022

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 42 号: 1 ページ: 49-49

    • DOI

      10.1186/s41232-022-00237-3

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] オルガノイドゲノミクスによる脂肪性肝疾患の病態解明2024

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介
    • 学会等名
      第12回
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトiPS 細胞由来デザイナーオルガノイドを用いたバイオ人工肝臓デバイスの構築2023

    • 著者名/発表者名
      山口仁美、米山鷹介、武部貴則
    • 学会等名
      第61回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 哺乳類腸呼吸現象の発見とそれを応用した呼吸補助療法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介
    • 学会等名
      第63回日本呼吸器学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 化学誘導二量体形成法のためのラパマイシン耐性を有するヒトiPS細胞の創出2023

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介、吉野龍之介、大野博、広川貴次、武部貴則、宮本崇史
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Modeling human fatty liver diseases with iPSC-derived organoid2023

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Yoneyama
    • 学会等名
      Global Regenerative Medicine Trainee Speaker Series
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ヒト肝臓オルガノイドパネルを用いた疾患-遺伝子相関解析2023

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介
    • 学会等名
      日本再生医療学会第3回科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Genotype-phenotype association strategy for fatty liver diseases using human iPSC-derived organoids2023

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Yoneyama
    • 学会等名
      EVIDENT Organoid Conference 2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] IGFALS Regulates Non-Alcoholic Steatohepatitis Progression in Mouse, Organoid and Human2023

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Yoneyama, Masato Yoneda, Atsushi Nakajima, Takanori Takebe
    • 学会等名
      Gordon Research Conference 2023 IGF and Insulin Systems in Physiology and Disease
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒト血管化肝臓オルガノイドを用いた薬剤性血栓性微小血管症の発症機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      河村 峻太郎, 米山 鷹介, 佐伯 憲和, 森谷 千春, 前澤 真理, 岡田 憲樹, 佐久間 康成, 呉 運恒, 森 建策, 武部 貴則
    • 学会等名
      第22回日本再生医療学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 高剛性センサプローブを用いたオルガノイドの粘弾性評価2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉史朗、杉浦広峻、武部貴則、米山鷹介、新井史人
    • 学会等名
      化学とマイクロ・ナノシステム学会第45回研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝臓オルガノイドを用いた脂肪肝に関する病態研究2022

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介
    • 学会等名
      第6回ラベルフリー評価解析ウェブセミナー
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] オルガノイドがもたらすライフサイエンス革命「オルガノイドの移植とライブイメージング」2024

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介,佐伯憲和
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] 脂肪性肝疾患を処置することに用いられるための組成物2024

    • 発明者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 権利者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2024
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 脂肪性肝疾患を処置することに用いられるための組成物2023

    • 発明者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 権利者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] 細胞注入装置、及び外来細胞を内包するオルガノイドの作成方法2022

    • 発明者名
      植田裕基、田中伸明、武部貴則、米山鷹介
    • 権利者名
      植田裕基、田中伸明、武部貴則、米山鷹介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] 非アルコール性脂肪性肝炎における線維化進行度および/または前記肝疾患の活動性を推定する方法2022

    • 発明者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 権利者名
      武部貴則, 米山鷹介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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