| 研究課題/領域番号 |
22K06926
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
村田 陽二 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (60400735)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | がん微小環境 / がん細胞 / 自然免疫系細胞 / 腫瘍免疫制御 / 細胞間シグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん細胞は、免疫細胞による排除を逃れるためがん微小環境と呼ばれる自身の生存や維持に有利に働く環境を生み出している。本研究では、マクロファージ、樹状細胞、好中球などを中心に、がん微小環境におけるこれら自然免疫系細胞のがん免疫応答とその制御機構を解明することを目的とする。特に、CD47-SIRPα系やSIRPβを基軸としたがん細胞の自然免疫系細胞からの免疫監視ならびにその回避についての新たな制御機構の解明につながると考えられる。
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、CD47-SIRPα系およびSIRPβを介した自然免疫系細胞のがん細胞に対する免疫応答とその制御機構をより理解しようと試み、本年度は以下の研究成果を得た。
(1) CD47-SIRPα系を介したマクロファージおよび樹状細胞によるT細胞、NK細胞の抗腫瘍免疫制御における役割: CD47-SIRPα系をブロックする抗SIRPα抗体は、in vitroにおいて骨髄由来樹状細胞のケモカイン依存的な細胞運度やT細胞の遊走に関わるケモカインの産生にほとんど影響を示さず、骨髄由来樹状細胞のこれら機能制御においてCD47-SIRPα系の関与は低いものと考えられた。一方、抗SIRPα抗は骨髄由来マクロファージの細胞進展を促進を引き起こすことが確認され、マクロファージの細胞形態の制御にSIRPαおよびCD47-SIRPα系が関与する可能性を見出した。さらに、CD47-SIRPα系を介した抗腫瘍免疫応答を解析する中で、樹状細胞の増殖異常により生じるランゲルハンス組織球症のモデルマウスにおいてCD47-SIRPα系をブロックする抗SIRPα抗体が病的な樹状細胞の生体内からの排除を促進することが認められ、この排除には少なくともマクロファージが関与する可能性が高いことが見出された。
(2)マクロファージ 、樹状細胞、好中球におけるSIRPβのがん免疫監視における役割とその制御機構: SIRPβシグナルを特異的に制御する目的で、新規にSIRPβ特異抗体の取得を試み、複数種のモノクローナル抗体が得られた。さらに、それらの抗体が自然免疫系細胞の直接的ながん細胞に対する細胞傷害活性を惹起することがin vitroにおいて確認され、SIRPβが自然免疫系細胞の抗腫瘍作用を高める分子として機能する可能性が見出された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SIRPαおよびSIRPβに特異的に作用する抗体や遺伝子改変マウスを用いた解析を通じて、CD47-SIRPαおよびSIRPβが抗腫瘍免疫応答と密接に関連する自然免疫系細胞である樹状細胞、マクロファージ、好中球の細胞機能の制御に関与するかについて、概ね順調に結論が得られつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度と同様に、SIRPαおよびSIRPβに特異的に作用する抗体と遺伝子改変マウスなどを用い、マクロファージ、好中球、樹状細胞を介した抗腫瘍免疫応答におけるSIRPαまたはSIRPβの作用とその機序の解明を継続して進める。さらに、新規に作製した抗SIRPβ抗体を利用することで、SIRPβが新規の癌治療標的分子となり得るかについて、腫瘍モデルマウスを用いた解析を進める。
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