| 研究課題/領域番号 |
22K06927
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
戸高 寛 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80769662)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ドネペジル / 筋再生 / 筋萎縮 / 筋ジストロフィー / 抗炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、これまでに、認知症治療薬ドネペジルの新たな薬効として筋再生増強作用および抗炎症作用を見出した。一方、筋ジストロフィーの増悪因子として筋再生能低下および慢性炎症が挙げられており、ドネペジルによる筋ジストロフィーの病態改善が期待される。本研究では、筋ジストロフィーモデルマウスにドネペジルを単独投与、および ドネペジルと現行治療薬を併用投与し、病態改善効果を明らかにする。さらには、プロテオーム解析を行い、ドネペジル受容から筋再生増強作用および抗炎症作用までのシグナル伝達経路を明らかにする。これらにより、ドネペジルによる筋ジストロフィーの新規治療法の開発および治療効果の分子基盤の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
骨格筋におけるドネペジルの抗炎症作用を検証するために、筋損傷および炎症、筋再生を誘導するcardiotoxinとドネペジルをマウス骨格筋に投与し、サイトカイン産生量を測定した。その結果、炎症期においてコントロール群に比べドネペジル投与群の骨格筋組織でTNFaを含む複数の炎症性サイトカインの低下が確認された。この結果は、骨格筋においてドネペジルが炎症性サイトカイン産生を低下させ、炎症抑制に作用すること示唆している。
また、ドネペジルにおける筋再生促進作用を明らかにするために、骨格筋幹細胞である筋衛星（サテライト）細胞を単離し、ドネペジルを投与した。その結果、筋分化調節因子および筋構成因子の発現が上昇することが明らかとなった。さらに、ドネペジルの予測受容体の発現を調査した結果、筋再生過程の段階に応じた発現変動が観察された。
加えて、筋ジストロフィーモデルマウスの搬入までに筋ジストロフィー病態の評価方法（握力や協調運動、等尺性収縮の測定）の確立を行った。予備実験として野生型マウスを用いて評価方法の検証を行い、正しい評価が可能になった。またジェノタイピングの条件検討を行い、これに成功した。以上より筋ジストロフィーモデルマウスの繁殖後にいつでも実験の実施が可能になった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
細胞を用いた解析については、予定通り進捗している。加えて、筋ジストロフィーの病態の評価方法を確立することが出来た。その一方で、筋ジストロフィーモデルマウス搬送および検査等に6ヶ月程度を要したため、実験の実施が後ろ倒しになり進捗に遅れが生じた。
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| 今後の研究の推進方策 |
ドネペジルの筋再生促進作用と抗炎症作用のメカニズムを理解するために、骨格筋におけるドネペジル受容体の特定、および網羅的解析によるシグナル伝達経路の同定を試みる。さらには、筋ジストロフィーモデルマウスにドネペジルを投与し、病態の改善効果を検証する。
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