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心臓線維芽細胞におけるドキソルビシンの心毒性メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K06928
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

梅村 将就  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50595353)

研究分担者 永迫 茜  横浜市立大学, 医学部, 助手 (70902675)
中鍛治 里奈  横浜市立大学, 医学部, 助教 (80845511)
長尾 景充  横浜市立大学, 医学部, 助手 (40903654)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
キーワード心臓線維芽細胞 / ドキソルビシン / Orai1 / 心毒性 / p53 / p21 / EP4 / 細胞遊走 / 心臓線維化
研究開始時の研究の概要

本研究では心臓線維芽細胞において、ドキソルビシン(DOX)が持つ心毒性のCa2+を介した新たな機序を解明し、DOXを起因とする心不全の診断・治療に役立てることを目的とする。とりわけ細胞外から細胞内へのCa2+流入を調節するストア作動性Ca2+(SOCE)との関連を検証する。DOXは不可逆的な心機能障害を起こすリスクが問題視されている。過去に様々な研究が報告されてきたが、これらの多くは心筋細胞への影響に関する研究であり、心臓線維芽細胞の関与や機序については解明されていないことが多い。DOXの心毒性の原因として、Ca2+シグナルと関連が報告されているが、SOCEとの関係についての報告は皆無である。

研究実績の概要

我々は先行研究により、ドキソルビシン(DOX)が持つ心毒性により引き起こされる心臓機能障害に、カルシウム(Ca2+)シグナル、とりわけストア作動性Ca2+流入機構 (Store-operated calcium entry:SOCE)が介している可能性を見出した。そのため、本研究では心臓線維芽細胞において、ドキソルビシンが持つ心毒性のCa2+を介した新たな機序を解明し、ドキソルビシンを起因とする心不全の診断・治療に役立てることを目的とし、研究を行った。アントラサイクリン系抗癌剤の1つであるドキソルビシンは、現在の化学療法レジメンにおいて非常に重要であるが、不可逆的な心機能障害を起こすリスクが問題視されている。ドキソルビシンによる心不全は、一度発症するとその予後は非常に不良であるにも関わらず、未だ治療法が確立していない。過去に様々な研究が報告されてきたが、これらの多くは心筋細胞への影響に関する研究であり、心臓線維芽細胞の関与や機序については未だ解明されていないことが多い。心臓線維芽細胞は、心筋細胞と同様に心臓組織を構成する細胞の1つであり、細胞外マトリックスの維持、および成長因子やサイトカインの合成に関して重要な役割を担う。申請者らは早くから、ドキソルビシンが持つ心毒性に着目し、その機序について研究してきた。我々の検討により、心臓線維芽細胞においてドキソルビシンの刺激により増加したp53やp21の蛋白発現がSOCE阻害薬であるYM-58483により、有意に減弱することが分かった。また、SOCEに大きく関わるCa2+チャネルの1つであるOrai1をノックダウンすることでも同様の結果が得られた。このことにより心臓線維芽細胞においてOrai1がドキソルビシンの心毒性に大きく関わっていることを発見し、査読付き論文に報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

我々はマウスを用いてドキソルビシン負荷による心不全モデルを作成し、ドキソルビシンの心毒性におけるOrai1の関与を検討した。その結果、Orai1がドキソルビシンの心毒性に関与していることが動物実験でも証明出来た。さらに、我々は以前、プロスタグランディン受容体のサブタイプの1つであるEP4が、Orai1と供役することで、細胞外から細胞内にカルシウムイオンを流入させる機構であるストア作動性Ca2+流入機構 (Store-operated calcium entry:SOCE)に重要な働きをしていることを発見し、論文報告した。今回、本研究の過程でそのEP4がカルシウムイオンの濃度上昇やカルシウム関連タンパクの1つであるCALML6 (Calmodulin Like 6)を介して、ミトコンドリア機能を調節していることを発見した。その結果、EP4/CALML6シグナルは口腔がん細胞遊走や転移を正に調節していることも発見し、査読付き論文に新たに報告した。

今後の研究の推進方策

カルシウムチャネルの1つであるOrai1は、ドキソルビシンの心毒性に関係しているだけでなく、がん細胞の遊走、転移にも関係することが我々の研究で明らかになった。今後は、その詳細なメカニズムをさらに検討する。とりわけ、先行研究により、Orai1が腫瘍免疫にも関係することが示唆されたために、腫瘍免疫におけるOrai1及びカルシウムシグナルの関与を評価する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (11件)

  • [雑誌論文] Physiological Functions of Calcium Signaling via Orai1 in Various Cancers2023

    • 著者名/発表者名
      Umemura M, Nakakaji R, Ishikawa Y
    • 雑誌名

      The Journal of Physiological Sciences

      巻: 73 号: 1 ページ: 21-21

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00878-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Relationship between Cognitive Function and Sway of Body in Standing Posture: A Cross-Sectional Study2023

    • 著者名/発表者名
      Naito T, Suzuki Y. Yamasue K, Saito K, Umemura M, Kojima N, Kim H, Osuka Y, Ishikawa Y, Tochikubo O
    • 雑誌名

      geriatrics

      巻: 8(2) 号: 2 ページ: 29-29

    • DOI

      10.3390/geriatrics8020029

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Store-operated calcium entry via ORAI1 regulates doxorubicin-induced apoptosis and prevents cardiotoxicity in cardiac fibroblasts2022

    • 著者名/発表者名
      Nemoto H, Umemura M, Suzuki F, Nagasako A, Nagao K, Hidaka Y, Nakakaji R, Uchida K, Suzuki S, Masuda M, Ishikawa Y,
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 17(12) 号: 12 ページ: e0278613-e0278613

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0278613

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: Insights into Ca2+ Signaling in Human Cardiac Fibroblasts2024

    • 著者名/発表者名
      Umemura M
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会 総会・全国学術集会、公募シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] EP4 promoted cell migration via mitochondrial biogenesis in oral cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa S, Umemura M, Nakakaji R, Nagasako A, Nagao K, Mizuno Y, Suzuki F, Osawa K, Kioi M, Mitsudo K, Ishikawa Y
    • 学会等名
      The American Association for Cancer Research Annual Meeting (AACR 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] EP4 increases the mitochondrial respiration and promotes cell migration in oral cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Nakakaji R, Umemura M, Osawa K, Ishikawa S, Mitsudok K, Ishikawa Y
    • 学会等名
      The American Association for Cancer Research Annual Meeting (AACR 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 医工連携による市販医薬品の薬効成分の磁性化2023

    • 著者名/発表者名
      梅村将就
    • 学会等名
      かながわ医療機器レギュラトリーサイ エンスコンソーシアム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PYK2 regulates PD-L1 expression in melanoma2023

    • 著者名/発表者名
      水野 雄斗, 梅村 将就, 鈴木 文菜, 永迫 茜, 石川 聡一郎, 渡邊 友也, 山口 由衣, 石川 義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023, 3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] EP4 promoted cell migration via mitochondrial biogenesis in oral cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      石川 聡一郎, 梅村 将就, 中鍛治 里奈, 永迫 茜, 長尾 景充, 水野 雄斗, 大澤 昂平, 來生 知, 光藤 健司, 石川 義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023, 3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] IFN-γ regulates PD-L1 transcription via PYK2 in melanoma2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木 文菜, 水野 雄斗, 梅村 将就, 永迫 茜, 中鍛治里奈, 長尾景充, 石川 聡一郎, 石川 義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023,3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] EP4 promotes mitochondrial respiration and biogenesis in oral cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      中鍛治 里奈, 梅村 将就, 石川 聡一郎, 永迫 茜, 長尾 景充, 水野 雄斗, 大澤 昂平, 石川 義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023,3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Heated Tobacco Products (HTPs) Promotes Cell Proliferation in Human Oral Cancer Cells2023

    • 著者名/発表者名
      長尾 景充, 梅村 将就, 髙安笙太, 鈴木 文菜, 水野 雄斗, 石川 聡一郎, 中鍛治 里奈, 永迫 茜, 堀之内孝広, 山本哲哉, 石川義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023,3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 加熱式タバコの口腔癌細胞への影響2023

    • 著者名/発表者名
      高安笙太, 梅村将就, 長尾景充, 中鍛冶里奈, 永迫茜, 石川聡一郎, 水野雄斗, 鈴木文菜, 堀之内孝広, 石川義弘
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会, 京都, 2023,3.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔がん細胞遊走におけるEP4受容体のCa2+シグナルを介したメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      石川聡一郎, 梅村将就, 内野 萌, 中鍛治里奈, 永迫 茜, 大澤昂平, 來生 知, 光藤健司, 石川義弘
    • 学会等名
      第31回日本病態生理学会大会, 岐阜, 2022.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 加熱式タバコがAstrocyteや神経膠芽腫細胞に及ぼす影響2022

    • 著者名/発表者名
      長尾景充, 梅村将就, 髙安笙太, 永迫 茜, 堀之内孝広, 山本哲哉, 石川義弘
    • 学会等名
      第81回日本脳神経外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学 ホームページ

    • URL

      https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置、及びがん治療システム2023

    • 発明者名
      梅村将就、石川義弘、山口高司 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-124253
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就、石川義弘、山口高司 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-124450
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就、山口高司、岸 和人 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-044229
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] 交流磁界治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就、山口高司、岸 和人 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-044232
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就、山口高司、岸 和人 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-044230
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就、山口高司、岸 和人 他
    • 権利者名
      横浜市立大学, (株)リコー
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-044231
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置2023

    • 発明者名
      梅村将就 他
    • 権利者名
      梅村将就 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療装置及びがん治療装置の制御方法2023

    • 発明者名
      梅村将就 他
    • 権利者名
      梅村将就 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療システム2022

    • 発明者名
      梅村将就 他
    • 権利者名
      梅村将就 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] がん治療システム2022

    • 発明者名
      梅村将就 他
    • 権利者名
      梅村将就 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] 電源装置及び磁界発生システム2022

    • 発明者名
      梅村将就 他
    • 権利者名
      梅村将就 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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