臓器横断的な孤発性MSI陽性腫瘍の本態解明と治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 22K06936
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松坂 恵介 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (40610150)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: TP53 / マイクロサテライト不安定性 / 胃癌 / DNAメチル化形質 / 早期細胞老化 / 大腸癌 / 子宮体癌 / エピゲノム異常

研究開始時の研究の概要

孤発性MSI(microsatellite instability)陽性腫瘍は胃癌・大腸癌・子宮体癌に好発する。その分子基盤はDNAメチル化を介したMLH1の不活化に起因するミスマッチ修復機構の破綻により、ゲノム全域に機能喪失性の短縮型変異が蓄積することに特徴付けられるが、TP53は高頻度に変異を回避する。本研究ではMSI陽性腫瘍の本態解明と新規治療戦略の構築を目指し、以下の3点を目的とし研究を展開する。①MLH1不活化機構の解明、②野生型TP53にも関わらず発癌に至る機序の解明、③野生型TP53を利用した治療戦略の開発。

研究実績の概要

応募者らは、胃癌のDNAメチル化と遺伝子変異の関連について解析を進めている。その中で、高DNAメチル化形質を示すマイクロサテライト不安定性(Microsatellite Instability (MSI))陽性胃癌と超高DNAメチル化形質を示すEpstein-Barr virus (EBV)陽性胃癌が高頻度にTP53変異を回避している点に着目し、野生型TP53を保持したまま発がんに至る機序とその治療戦略について解析を進めている。MSI陽性胃癌細胞とEBV陽性胃癌細胞において、TP53抑制因子の発現が亢進していることが確認された。それらに対して、TP53抑制因子をshRNAにてknockdownする、あるいは阻害剤を投与することで細胞のアポトーシスが誘導されることが示された。この結果はTP53の下流経路は保たれており、翻訳後修飾的にTP53の機能が抑制されているため、治療の標的になり得ることを示唆している。また、高DNAメチル化形質により抑制されている因子がTP53抑制因子に対して抑制性に働いている可能性が考慮され、その機序についても解析中である。さらにMSI陽性胃癌の一部がKRAS変異を有していることを見出し、TP53非依存的にゲノム・エピゲノム異常の相乗効果により早期細胞老化を回避している機構についても解析している。以上についてまとめた論文を執筆中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

TP53野生型胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常についてまとめた論文執筆中であり、解析がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

論文のまとめ作業が完了し次第、新しい解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-proliferating and apoptosis-inducing activity of chemical compound FTI-6D in association with p53 in human cancer cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takato、Matsuda Kazuaki、Matsusaka Keisuke、Nakajima Masaya、Takeno Yukari、Miyazaki Toko、Shintaku Takahiko、Yoda Natsumi、Saito Takahiko、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Shinohara Kenichi、Rahmutulla Bahityar、Fukuyo Masaki、Kita Kazuko、Nemoto Tetsuhiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 369 ページ: 110257-110257
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Course of Gastric Submucosal Tumors: Growth Speed and Size-Increasing Factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Wataru、Matsumura Tomoaki、Okimoto Kenichiro、Akizue Naoki、Matsusaka Keisuke、・・Kato Jun、Ikeda Jun-ichiro、Kato Naoya
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: - 号: 6 ページ: 1052-1058.e2
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic Value of Adding Magnifying Chromoendoscopy to Magnifying Narrow-Band Imaging Endoscopy for Colorectal Polyps (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Tomoaki、Ebigbo Alanna、・・Matsusaka Keisuke、Nagashima Kengo、Maehata Tadateru、Yahagi Naohisa、Messmann Helmut、Kato Naoya
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 10 ページ: 2551-2559.e2
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2023.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validity of pathological diagnosis for early colorectal cancer in genetic background (2023)
  • 著者名/発表者名: Okimoto Kenichiro、Hirotsu Yosuke、Arai Makoto、Amemiya Kenji、Akizue Naoki、Ohta Yuki、Taida Takashi、Saito Keiko、Ohyama Hiroshi、Matsumura Tomoaki、Nishimura Motoi、Matsushita Kazuyuki、Matsusaka Keisuke、・・Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - 号: 7 ページ: 8490-8498
  • DOI: 10.1002/cam4.5596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Why is endosonography insufficient for residual diagnosis after neoadjuvant therapy for esophageal cancer? Solutions using muscle layer evaluation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yonemoto Shohei、Uesato Masaya、Nakano Akira、Murakami Kentaro、Toyozumi Takeshi、Maruyama Tetsuro、Suito Hiroshi、Tamachi Tomohide、Kato Manami、Kainuma Shunsuke、Matsusaka Keisuke、Matsubara Hisahiro
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 巻: 14 号: 5 ページ: 320-334
  • DOI: 10.4253/wjge.v14.i5.320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of tumors having <scp>Epstein?Barr</scp> virus in surrounding lymphocytes with poor prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yogi Norikazu、Usui Genki、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Fujiki Ryoji、Seki Motoaki、Takano Shigetsugu、Abe Hiroyuki、Morikawa Teppei、Ushiku Tetsuo、Ohtsuka Masayuki、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 2 ページ: 1122-1136
  • DOI: 10.1002/cam4.4967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenocarcinoma of the stomach and esophagogastric junction with low DNA methylation show poor prognoses (2022)
  • 著者名/発表者名: Urabe Masayuki、Matsusaka Keisuke、Ushiku Tetsuo、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Fukayama Masashi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 1 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01344-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 1869(2) 号: 2 ページ: 166598-166598
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term vonoprazan administration causes gastric fundic gland-type hyperplastic polyps and chronic bleeding (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Chihiro、Okimoto Kenichiro、Matsusaka Keisuke、Matsumura Tomoaki、Akizue Naoki、Ohta Yuki、Taida Takashi、Saito Keiko、Kato Jun、Kato Naoya
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 16 号: 2 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01751-0
  • 査読あり