臓器横断的な孤発性MSI陽性腫瘍の本態解明と治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 22K06936
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松坂 恵介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (40610150)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 胃癌 / TP53 / マイクロサテライト不安定性 / EBV陽性胃癌 / DNAメチル化形質 / 早期細胞老化 / 大腸癌 / 子宮体癌 / エピゲノム異常

研究開始時の研究の概要

孤発性MSI(microsatellite instability)陽性腫瘍は胃癌・大腸癌・子宮体癌に好発する。その分子基盤はDNAメチル化を介したMLH1の不活化に起因するミスマッチ修復機構の破綻により、ゲノム全域に機能喪失性の短縮型変異が蓄積することに特徴付けられるが、TP53は高頻度に変異を回避する。本研究ではMSI陽性腫瘍の本態解明と新規治療戦略の構築を目指し、以下の3点を目的とし研究を展開する。①MLH1不活化機構の解明、②野生型TP53にも関わらず発癌に至る機序の解明、③野生型TP53を利用した治療戦略の開発。

研究実績の概要

応募者らは、DNAメチル化の網羅的解析に基づいた胃癌の層別化を行っている。遺伝子変異解析を組み合わせることで、高DNAメチル化形質・高変異型形質を示すマイクロサテライト不安定性(Microsatellite Instability (MSI))陽性胃癌と、超高DNAメチル化形質を示すEpstein-Barr virus (EBV)陽性胃癌が高頻度にTP53変異を回避している点が浮き彫りになった。癌抑制遺伝子p53は主にアポトーシス誘導と早期細胞老化を通じて発がん抑制に寄与しているが、どのようにして野生型TP53を保持したまま発がんに至っているのかについて解析を行った。自験例で得たデータをThe Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータでもvalidationを行った上で、これらTP53野生型胃癌(MSI陽性胃癌・EBV陽性胃癌)はp53抑制因子Xの発現が亢進していることが確認された。p53抑制因子XをshRNAにてknockdownする、あるいはp53抑制因子に対する阻害剤を投与することで細胞のアポトーシスが誘導されることが示された。この結果はp53の下流経路は保たれており、翻訳後修飾的にp53の機能が抑制されている可能性が示唆された。また、MSI陽性胃癌あるいはEBV陽性胃癌がRASの活性化をともなっている傾向にあり、ジェネティックあるいはエピジェネティック機構により抑制されている因子がp53とは独立して早期細胞老化に寄与している可能性が示唆された。以上について現在論文を投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

TP53野生型胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常についてまとめた論文のreviseに対応中であり、それ以外の解析がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

論文のまとめ作業が完了し次第、新しい解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Differences in mucosal permeability among patients with ulcerative colitis classified based on the colonic location and disease activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Wataru, Ohta Yuki, Matsusaka Keisuke, Ohyama Yuhei, Mamiya Yukiyo, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: Online ahead of print. 号: 5 ページ: e00692-e00692
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe ulcerative colitis induced by COVID-19 vaccination (2024)
  • 著者名/発表者名: Taida Takashi, Kato Jun, Ishikawa Kentaro, Akizue Naoki, Ohta Yuki, Okimoto Kenichiro, Saito Keiko, Matsusaka Keisuke, Matsumura Tomoaki, Kato Naoya
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: Online ahead of print. 号: 3 ページ: 447-450
  • DOI: 10.1007/s12328-024-01926-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of prophylactic clipping after colorectal cold snare polypectomy in patients on oral antithrombotic agents (2024)
  • 著者名/発表者名: Akizue Naoki, Okimoto Kenichiro, Matsumura Tomoaki, Matsusaka Keisuke, Inaba Yosuke, Horio Ryosuke, Takahashi Satsuki, Goto Chihiro, Kurosugi Akane, Sonoda Michiko, Kaneko Tatsuya, Ohta Yuki, Taida Takashi, Kato Jun, Ikeda Jun-ichiro, Kato Naoya
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: 99 号: 5 ページ: 826-829.e3
  • DOI: 10.1016/j.gie.2024.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gel immersion endoscopic mucosal resection for pedunculated Brunner’s gland hyperplasia in the duodenal bulb near the pylorus (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto Chihiro, Okimoto Kenichiro, Matsumura Tomoaki, Akizue Naoki, Matsusaka Keisuke, Kato Jun, Kato Naoya
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 55 号: S 01 ページ: E985-E986
  • DOI: 10.1055/a-2139-4068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer, using a disposable endoscope (2023)
  • 著者名/発表者名: Okimoto Kenichiro, Matsumura Tomoaki, Fujie Mai, Akizue Naoki, Matsusaka Keisuke, Kato Jun, Kato Naoya
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 55 号: S 01 ページ: E881-E882
  • DOI: 10.1055/a-2109-0778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated environmental, lifestyle, and epigenetic risk prediction of primary gastric neoplasia using the longitudinally monitored cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui Genki, Matsusaka Keisuke, Huang Kie Kyon, Zhu Feng, Shinozaki Tomohiro, et al.
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 98 ページ: 104844-104844
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes for Underwater Endoscopic Mucosal Resection and Endoscopic Submucosal Dissection of 21?30-mm Colorectal Polyps: A Feasible Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Okimoto Kenichiro, Matsumura Tomoaki, Matsusaka Keisuke, Inaba Yosuke, Ishikawa Tsubasa, Akizue Naoki, Kaneko Tatsuya, Ota Masayuki, Ohta Yuki, Taida Takashi, Saito Keiko, Ogasawara Sadahisa, Maruoka Daisuke, Kato Jun, Ikeda Jun-ichiro, Kato Naoya
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 68 号: 10 ページ: 3963-3973
  • DOI: 10.1007/s10620-023-08093-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor localization by Prostate Imaging and Reporting and Data System (PI-RADS) version 2.1 predicts prognosis of prostate cancer after radical prostatectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Ayumi, Sakamoto Shinichi, Horikoshi Takuro, Zhao Xue, Yamada Yasutaka, Rii Junryo, Takeuchi Nobuyoshi, Imamura Yusuke, Sazuka Tomokazu, Matsusaka Keisuke, Ikeda Jun-ichiro, Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-36685-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical utility of artificial intelligence assistance in histopathologic review of lymph node metastasis for gastric adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Jun, Sato Tamotsu, Yoshimura Yuichiro, Mizutani Hiroyuki, Koto Shinichiro, Matsusaka Keisuke, Ikeda Jun-ichiro, Sato Taiki, Fujii Akiko, Ono Yuko, Mitsui Takashi, Ban Shinichi, Matsubara Hisahiro, Hayashi Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 8 ページ: 1033-1042
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02356-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of frequent hypermethylation with high grade histological subtype in lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Yuki、Usui Genki、Seki Motoaki、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Hoshii Takayuki、Sata Yuki、Morimoto Junichi、Hata Atsushi、Nakajima Takahiro、Rahmutulla Bahityar、Kaiho Taisuke、Inage Terunaga、Tanaka Kazuhisa、Sakairi Yuichi、Suzuki Hidemi、Yoshino Ichiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: Online 号: 7 ページ: 3003-3013
  • DOI: 10.1111/cas.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The neuroendocrine carcinoma component of gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma could develop with MLH1 deficiency independent of TP53 mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Matsusaka K, Matsumura T, Hayano K, Kato N, Matsubara H, Ikeda JI.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: - 号: 6 ページ: 261-263
  • DOI: 10.1111/pin.13324
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of metallosis mimicking cutaneous malignant melanoma following total elbow arthroplasty (2023)
  • 著者名/発表者名: Arima Mio, Matsuzawa Takamitsu, Hashimoto Eiko, Ochiai Nobuyasu, Matsusaka Keisuke, Inozume Takashi
  • 雑誌名: JEADV Clinical Practice 巻: 2 号: 2 ページ: 343-346
  • DOI: 10.1002/jvc2.131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-proliferating and apoptosis-inducing activity of chemical compound FTI-6D in association with p53 in human cancer cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takato、Matsuda Kazuaki、Matsusaka Keisuke、Nakajima Masaya、Takeno Yukari、Miyazaki Toko、Shintaku Takahiko、Yoda Natsumi、Saito Takahiko、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Shinohara Kenichi、Rahmutulla Bahityar、Fukuyo Masaki、Kita Kazuko、Nemoto Tetsuhiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 369 ページ: 110257-110257
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Course of Gastric Submucosal Tumors: Growth Speed and Size-Increasing Factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Wataru、Matsumura Tomoaki、Okimoto Kenichiro、Akizue Naoki、Matsusaka Keisuke、・・Kato Jun、Ikeda Jun-ichiro、Kato Naoya
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: - 号: 6 ページ: 1052-1058.e2
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic Value of Adding Magnifying Chromoendoscopy to Magnifying Narrow-Band Imaging Endoscopy for Colorectal Polyps (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Tomoaki、Ebigbo Alanna、・・Matsusaka Keisuke、Nagashima Kengo、Maehata Tadateru、Yahagi Naohisa、Messmann Helmut、Kato Naoya
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 10 ページ: 2551-2559.e2
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2023.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validity of pathological diagnosis for early colorectal cancer in genetic background (2023)
  • 著者名/発表者名: Okimoto Kenichiro、Hirotsu Yosuke、Arai Makoto、Amemiya Kenji、Akizue Naoki、Ohta Yuki、Taida Takashi、Saito Keiko、Ohyama Hiroshi、Matsumura Tomoaki、Nishimura Motoi、Matsushita Kazuyuki、Matsusaka Keisuke、・・Kato Naoya、Omata Masao
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - 号: 7 ページ: 8490-8498
  • DOI: 10.1002/cam4.5596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Why is endosonography insufficient for residual diagnosis after neoadjuvant therapy for esophageal cancer? Solutions using muscle layer evaluation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yonemoto Shohei、Uesato Masaya、Nakano Akira、Murakami Kentaro、Toyozumi Takeshi、Maruyama Tetsuro、Suito Hiroshi、Tamachi Tomohide、Kato Manami、Kainuma Shunsuke、Matsusaka Keisuke、Matsubara Hisahiro
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 巻: 14 号: 5 ページ: 320-334
  • DOI: 10.4253/wjge.v14.i5.320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of tumors having <scp>Epstein?Barr</scp> virus in surrounding lymphocytes with poor prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yogi Norikazu、Usui Genki、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Fujiki Ryoji、Seki Motoaki、Takano Shigetsugu、Abe Hiroyuki、Morikawa Teppei、Ushiku Tetsuo、Ohtsuka Masayuki、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 2 ページ: 1122-1136
  • DOI: 10.1002/cam4.4967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenocarcinoma of the stomach and esophagogastric junction with low DNA methylation show poor prognoses (2022)
  • 著者名/発表者名: Urabe Masayuki、Matsusaka Keisuke、Ushiku Tetsuo、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Fukayama Masashi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 1 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01344-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 1869(2) 号: 2 ページ: 166598-166598
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term vonoprazan administration causes gastric fundic gland-type hyperplastic polyps and chronic bleeding (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Chihiro、Okimoto Kenichiro、Matsusaka Keisuke、Matsumura Tomoaki、Akizue Naoki、Ohta Yuki、Taida Takashi、Saito Keiko、Kato Jun、Kato Naoya
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 16 号: 2 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01751-0
  • 査読あり
• [図書] 胃と腸 58(10) (2023)
  • 著者名/発表者名: 沖元 謙一郎, 松村 倫明, 松坂 恵介, 加藤 順, 加藤 直也
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 消化管 (非腫瘍性疾患病理アトラス) (2023)
  • 著者名/発表者名: 九嶋亮治、八尾隆史、牛久哲男
  • 総ページ数: 364
  • 出版者: 文光堂