肝内胆管癌のサブタイプ別にみる分子異常と免疫微小環境の包括的研究

• 研究課題/領域番号: 22K06942
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 相島 慎一 佐賀大学, 医学部, 教授 (70346774)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肝内胆管癌 / 免疫微小環境 / リンパ球 / サイトカイン / サブタイプ

研究開始時の研究の概要

肝内胆管癌の罹患率は全世界的に上昇傾向を示しており、国内の罹患率および死亡率は明らかに増加している。肝内胆管癌は肝臓内に発生する胆道癌であり、組織学的多様性に富む癌腫である。個々の症例での相違のみならず、一つの腫瘍内においても不均一性を示すことから、詳細な病理学的特徴に基づいた治療方針決定が望まれる。肝内胆管癌は大型胆管から発生するLarge duct typeと小型胆管レベルから発生しするSmall duct typeに区分することが可能である。多様性を示す肝内胆管癌には個別化治療が重要であり、癌細胞の分子遺伝学的な異常ならびに腫瘍内免疫微小環境を包括的に解析することを目的とする。

研究実績の概要

肝内胆管癌には、炎症性シグナルの活性化を中心とする「炎症型」と増殖シグナル経路が活性化した「増殖型」の、2種類の分子・遺伝子異常が指摘されている。炎症型ではIL6,10などTh2サイトカインの亢進、COX2やSTAT3経路の活性化を認め、増殖型ではMAPK、c-Met経路の活性化、VEGF発現亢進を認めている。肝内胆管癌における腫瘍免疫について、腫瘍内血管(MVD)とTリンパ球およびPD-L1発現の関連や悪性度に関して報告されているが、腫瘍内のそれぞれの免疫細胞の分布や腫瘍の特徴との関連については不明である。本年度は、肝内胆管癌切除症例の、HE標本に基づき腫瘍細胞と個々の間質細胞の形態とその分布について、浸潤部における腫瘍内の中心部ならびに辺縁部、上皮内癌部について病理学的に検討を行った。
対象症例は、肝内胆管癌切除症例は約80症例（1998年～2013年）であり、肝内胆管癌免疫担当細胞の分布の検討として、腫瘍中心部・辺縁部の比較、上皮内癌・浸潤部の比較を行い、癌組織中に含まれる炎症細胞の程度を検討している。さらに、患者情報として、年齢、性別、背景肝疾患の有無、腫瘍分化度、血管侵襲・リンパ管侵襲、肝外病変の有無、血液データ、発生部位(Large duct type vs. Small duct type)、IPNB合併の有無などを収集した。
今後は、腫瘍内に浸潤する炎症細胞の種類とサイトカイン発現、炎症性シグナルについて組織切片上で解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

解析に相応しい症例かどうか、標本を観察し検討している。凍結サンプルの有無についても調査していることこで、対象症例の選択に時間をかけている。

今後の研究の推進方策

対象症例について、癌組織中tに含まれる炎症細胞の同定とサイトカイン
量の測定、癌組織中の免疫細胞の遺伝子発現レベルと組織切片のタンパク発現の比較、癌細胞の遺伝子異常の同定と免疫微小環境との比較、上記の検討結果と臨床病理学的因子との比較について、順次行っていく予定である。