MicroRNAに着目した去勢抵抗性前立腺癌の予防法とバイオマーカーの探求

• 研究課題/領域番号: 22K06963
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
• 研究分担者: 惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30600754) ; 内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272) ; 高橋 智 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60254281)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 前立腺癌 / ルテオリン / 去勢抵抗性前立腺癌 / microRNA / フラボノイド

研究開始時の研究の概要

本研究の最終目標は、ルテオリン投与によって生じるmiRNAの発現変化とCRPCへの進展予防機構を解明することにより、CRPCに対する先端的な予防・治療法の樹立に結びつくものである。
[1] 前立腺全摘症例において、ルテオリン誘導miRNA発現と病理・臨床的指標の関連を解析する。
[2] 前立腺癌症例を対象に、ルテオリンを半年間投与し、安全性を検証する。
[3] 長期投与による安全性が担保された後、前立腺癌症例を対象に投与研究を行い、miRNA発現変化と癌進展予防効果を検証する。

研究実績の概要

前立腺癌の罹患患者数の増加傾向は著しく、その対策は急務である。申請者らはこれまでに、前立腺発がんモデルを樹立、解析し、フラボノイドの一種であるルテオリンの経口投与が、マイクロRNA群の誘導により前立腺発がんおよび去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)に対して抑制効果を発揮することを見出した。このことから、PSA監視療法中の低リスク前立腺癌の予防や、CRPCの治療効果に対してルテオリンが有効である可能性が示唆され、ルテオリン臨床研究を行うこととした。
ルテオリンによる癌治療に関わる臨床研究はこれまでに存在しない。初年度はまず認定臨床研究審査委員会の承認を得て、ルテオリン長期投与による安全性試験を開始した。対象は新規に診断され診断時のPSAが10ng/mL以下、cT2b以下でPSA監視療法を行う予定の前立腺癌患者5症例(4症例：Gleason score 3+3=6、1症例：Gleason score 3+4=7)で、ルテオリン50mgを6ケ月継続投与を開始した。本年度は腫瘍に対する有効性と血液検査などの有害事象を検討した。患者の年齢中央値は68歳(61～79)、初回PSA中央値は7.2ng/mL(5.1～11.8)であった。ルテオリン投与中に急速な病勢の進行や有害事象は認められなかった。全例が6ケ月後に前立腺生検を施行され、そのうち2例が完全奏効、1例が病勢安定、残り2例は病勢進行であった。免疫組織化学的解析の結果、ルテオリン投与後、前立腺非癌部におけるARおよびNKX 3.1の発現が低下する傾向が認められた。また、qRT-PCRにより、miR-29cおよびmiR-30bを含む血清マイクロRNA発現が、ルテオリン投与前と比較して増加する傾向が認められた。以上より、ルテオリン50mg経口投与の安全性が示された。ルテオリンは、特にPSA監視療法を受けている患者において腫瘍学的転帰に有効である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画した臨床試験は承認、終了し、解析も計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

今年度の解析結果について、現在論文投稿準備中である。また新規に6症例を対象に、ルテオリン100mg安全性試験を開始しており、50mg試験と同様に解析を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence of Pancreatic Injury and Pancreatitis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Hori Yasuki、Naitoh Itaru、Naiki-Ito Aya、Kawai Tatsuya、Yoshida Michihiro、Kato Akihisa、Kachi Kenta、Sahashi Hidenori、Adachi Akihisa、Toyohara Tadashi、Kito Yusuke、Yamamoto Tatsuhito、Takahashi Satoru、Kataoka Hiromi
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 15 号: 4 ページ: e00667-e00667
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urothelial carcinoma occurring in a defunctionalized bladder after urinary diversion due to the bladder exstrophy‐epispadias complex (2023)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Toshiharu、Iwatsuki Shoichiro、Naiki‐Ito Aya、Gonda Masakazu、Taguchi Kazumi、Naiki Taku、Hamamoto Shuzo、Okada Atsushi、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 7 号: 2 ページ: 101-104
  • DOI: 10.1002/iju5.12675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment with enfortumab-vedotin of metastatic signet ring cell cancer expressing nectin-4 and originating from the bladder (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Naiki T, Naiki-Ito A, Morikawa T, Matsuyama N, Torii K, Kato T, Maruyama T, Inaguma S, Yasui T.
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 7 号: 2 ページ: 110-114
  • DOI: 10.1002/iju5.12678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of HIKESHI on Hyperthermia for Castration-Resistant Prostate Cancer and Application of a Novel Magnetic Nanoparticle with Carbon Nanohorn for Magnetic Hyperthermia (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Takashi、Kawai Noriyasu、Gonda Masakazu、Iida Keitaro、Etani Toshiki、Kobayashi Daichi、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Ando Ryosuke、Yamaguchi Sataro、Sugahara Yuto、Ueno Sakyo、Tsutsumiuchi Kaname、Imae Toyoko、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 15 号: 2 ページ: 626-626
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15020626
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High preoperative serum strontium levels increase the risk of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita Natsumi、Hotta Yuji、Ito Hidekazu、Naiki-Ito Aya、Matsuta Karin、Yamamoto Yuko、Ohashi Kazuki、Hayakawa Tomoaki、Sanagawa Akimasa、Horita Yasuhiro、Kondo Masahiro、Kataoka Tomoya、Takahashi Satoru、Sobue Kazuya、Kimura Kazunori
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 4 ページ: 382-391
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02314-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in zinc and manganese concentrations in cisplatin-induced acute kidney injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuko、Hotta Yuji、Tomita Natsumi、Naiki-Ito Aya、Kitagawa Ayae、Kuboshiki Urara、Hagita Tamaki、Noda Misuzu、Sanagawa Akimasa、Kataoka Tomoya、Kondo Masahiro、Furukawa-Hibi Yoko、Takahashi Satoru、Kimura Kazunori
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 33 ページ: 101422-101422
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of metastatic treatment‐emergent small cell/neuroendocrine prostate cancer with BRCA2 mutation diagnosed by liver biopsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Kawai Tatsuya、Komatsu Hirokazu、Nishikawa Ryutaro、Gonda Masakazu、Aoki Maria、Sugiyama Yosuke、Tasaki Yoshihiko、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 5 号: 6 ページ: 431-435
  • DOI: 10.1002/iju5.12501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of long‐term survival from metachronous bilateral adrenal metastasis of lung adenocarcinoma after combined surgical removal and immunochemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Nami, Naiki Taku, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Etani Toshiki, Gonda Masakazu, Aoki Maria, Morikawa Toshiharu, Sugiyama Yosuke, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 5 号: 6 ページ: 474-478
  • DOI: 10.1002/iju5.12519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival outcome after reduced-port laparoscopic radical cystectomy for bladder cancer: long-term follow-up analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Noda Yusuke, Naiki Taku, Sugiyama Yosuke, Nagai Takashi, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Hamamoto Shuzo, Etani Toshiki, Iida Keitaro, Tomiyama Nami, Aoki Maria, Shimizu Nobuhiko, Moritoki Yoshinobu, Akita Hidetoshi, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Oncology 巻: 100 号: 8 ページ: 429-438
  • DOI: 10.1159/000525554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of tadalafil on damaged podocytes in an adriamycin-induced nephrotic syndrome model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomita N, Hotta Y, Naiki-Ito A, Sanagawa A, Kataoka T, Furukawa-Hibi Y, Takahashi S, Kimura K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 149 号: 2 ページ: 53-59
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of the toxicity and carcinogenicity of double-walled carbon nanotubes in the rat lung after intratracheal instillation: a two-year study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saleh, D.M., Luo, S., Ahmed, O.H.M., Alexander, D.B., Alexander, W.T., Gunasekaran, S., El-Gazzar, A.M., Abdelgied, M., Numano, T., Takase, H., Ohnishi, M., Tomono, S., El Hadi, R.H.A., Fukamachi, K., Kanno, J., Hirose, A., Xu, J., Suzuki, S., Naiki-Ito, A., Takahashi, S., Tsuda, H.
  • 雑誌名: Particle abd Fibre Toxicology 巻: 19 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1186/s12989-022-00469-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination therapy with radiation and hyperthermia‐induced clinical complete response of small cell carcinoma of prostate (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Noriyasu、Nagai Takashi、Naiki‐Ito Aya、Iida Keitaro、Etani Toshiki、Naiki Taku、Hamamoto Shuzo、Okada Atsushi、Murai Taro、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 5 号: 2 ページ: 113-116
  • DOI: 10.1002/iju5.12413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] モデル動物と臨床検体を用いた前立腺・肝発がんメカニズムの解析と予防研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、髙橋 智
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対するlactoferrinの抑制効果 (2024)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、小村理行、高橋 智
  • 学会等名: 第40回日本毒性病理学会
• [学会発表] 多層カーボンナノチューブとフラーレンウィスカーの肺発がん性の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、梯 アンナ、津田 洋幸、髙橋 智
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎および肝発がんに対するlactoferrinの化学予防効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、小村 理行、髙橋 智
  • 学会等名: 第30回日本がん予防学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対する紫米抽出物の抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、小村理行、長野愛矢、稲熊真悟、高橋智
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] Identification of factors inducing multi-walled carbon nanotube carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、津田洋幸、髙橋智
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ラット発がんモデルを基盤としたがんの発生と予防メカニズムの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、小村理行、髙橋智
  • 学会等名: 第35回発癌病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 多層カーボンナノチューブおよびフラーレンウィスカーの肺発がん性の比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、梯アンナ、津田洋幸、高橋智
  • 学会等名: 第39回日本毒性病理学会