胆管分化を示す肝癌の層別化

• 研究課題/領域番号: 22K06976
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 麻理子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50645710)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胆管癌 / 肝癌 / KRAS / 混合型肝癌 / 病理組織学的形態 / 臨床的転帰

研究開始時の研究の概要

胆管分化を示す肝癌は極めて予後不良であるが、肝細胞癌と比べて研究が進んでいない。本研究では胆管分化を示す肝癌の臨床的動態を反映した層別化を行うことを目的として、遠隔転移をきたしやすい肝内胆管癌の同定とその分子生物学的機序の解明、胆管分化を示す肝癌の亜分類を行う。外科的切除症例の大規模コホートを用い、臨床病理学的特徴、遺伝子異常、タンパク発現、腫瘍内微小環境を組み合わせ、予後不良群の抽出、臨床動態に結び付いた細分類を行う。本研究により得られる成果は、希少癌である胆管分化を示す肝癌において、術後早期治療介入を要する一群の同定や新規治療開発に資するものと期待される。

研究実績の概要

各種の癌病態において、遺伝子異常のもたらす臨床的動態と分子生物学的機序の同定や臨床的転帰と結び付いた亜分類は、疾病発生の理解や迅速かつ最適な治療介入を行う上で非常に重要である。しかしながら、胆管分化を示す肝癌は極めて予後不良であるにもかかわらず肝細胞癌に比して研究が進んでいない。本研究では、胆管分化を示す肝癌について、臨床的動態を反映した層別化を行うこと、またその発生起点を明らかにすることを目的とする。昨年度までに、本研究で収集・解析中の、胆管分化を示す肝癌の外科的切除症例の大規模なコホートを用い、肝内胆管癌ではKRAS変異陽性群がとりわけ予後不良な一群であること、そして、KRAS変異が蔟出形態をもたらすことで遠隔転移をきたしやすくなるため予後不良に寄与することを見出し論文報告している（Liver Int. 2022）。さらに本年度は、特異的融合遺伝子をもつ一群について、予後が良く、病理組織学的形態のspectrumが広いことを見出した（論文投稿後minor revision中）。今年度までの本研究の成果は、胆管分化を示す肝癌において、臨床的転帰とゲノム異常ならびに病理組織学的形態を結び付け、臨床的転帰に結び付いた亜分類を描出している点で個別化医療において非常に重要な意義がある。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

胆管分化を示す肝癌の解析症例総数の蓄積は順調に推移している。一方で、混合型肝癌については手術検体として得られる数が少なく、前向きな検体採取に関連した解析についてはやや遅れている。

今後の研究の推進方策

混合型肝癌症例の解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Surveillance Leads to Early Diagnosis and Better Outcomes of Concomitant Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Oyama Hiroki、Hamada Tsuyoshi、Nakai Yousuke、Tanaka Mariko、Takagi Kaoru、Fukuda Rintaro、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: - 号: 2 ページ: 283-290
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000006268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thick silk fibroin vascular graft: A promising tissue-engineered scaffold material for abdominal vein grafts in middle-sized mammals. (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Kaneko J, Kiritani S, Sawa Y, Morito M, Tanaka M, Ushiku T, Cheng CJ, Tanaka T, Tanaka R, Asakura T, Kawaguchi Y, Akamatsu N, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Int J Artif Organs. 巻: 47 号: 3 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1177/03913988241234547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of TNFRSF14 and LIGHT in biliary epithelial cells of patients with primary sclerosing cholangitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanai S, Fujiwara H, Mizuno S, Kishikawa T, Nakatsuka T, Hamada T, Tanaka M, Arita J, Nakai Y, Isayama H, Kasuga M, Tateishi R, Tateishi K, Ushiku T, Hasegawa K, Koike K, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis . 巻: 56(2) 号: 2 ページ: 305-311
  • DOI: 10.1016/j.dld.2023.08.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-operative mortality and recurrence patterns in pancreatic cancer according to KRAS mutation and CDKN2A, p53, and SMAD4 expression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Takamatsu M, Tanaka M(Co-first author), Hara K, Inoue Y, Hamada T, Suzuki T, Arita J, Hirose Y, Kawaguchi Y, Nakai Y, Oba A, Sasahira N, Shimane G, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Fujishiro M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M; GTK Pancreatic Cancer Study Group in Japan.
  • 雑誌名: J Pathol Clin Res. 巻: 9 号: 5 ページ: 339-353
  • DOI: 10.1002/cjp2.323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic review of challenging issues in pathology of intraductal papillary mucinous neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Wood LD, Adsay NV, Basturk O, Brosens LAA, Fukushima N, Hong SM, Kim SJ, Lee JW, Luchini C, Noe M, Pitman MB, Scarpa A, Singhi AD, Tanaka M, Furukawa T.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: 23 号: 7 ページ: 878-891
  • DOI: 10.1016/j.pan.2023.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-Time Fluorescence Imaging to Identify Cholangiocarcinoma in the Extrahepatic Biliary Tree Using an Enzyme-Activatable Probe. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ishizawa T, Inagaki Y, Tanaka M, Ogasawara A, Kuriki Y, Fujita K, Kamiya M, Ushiku T, Urano Y, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Liver Cancer. 巻: 12 号: 6 ページ: 590-602
  • DOI: 10.1159/000530645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical trajectory of intraductal papillary mucinous neoplasms progressing to pancreatic carcinomas during long-term surveillance: a prospective series of 100 carcinoma cases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oyama H, Hamada T, Nakai Y, Tanaka M, Endo G, Hakuta R, Ishida K, Ishigaki K, Kanai S, Kurihara K, Saito T, Sato T, Suzuki T, Suzuki Y, Takaoka S, Tange S, Tokito Y, Takahara N, Ushiku T, Fujishiro M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 58 号: 10 ページ: 1068-1080
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02028-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraductal oncocytic papillary neoplasm of the pancreas: clinical and radiological features compared to those of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Nakai Y, Takahashi M, Fukukura Y, Sato K, Kameda A, Tashiro Y, Kageyama S, Sofue K, Nakano T, Yoshimitsu K, Marugami N, Takeyama N, Tanaka M, Hasegawa K, Watadani T.
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY). 巻: 48 号: 8 ページ: 2483-2493
  • DOI: 10.1007/s00261-023-03985-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms With Dilatation of the Main Pancreatic Duct (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada Tsuyoshi、Oyama Hiroki、Nakai Yousuke、Tateishi Keisuke、Ushiku Tetsuo、Hasegawa Kiyoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 7 ページ: 792-1801
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2023.01.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of postablation liver tumor biopsy and possibility of gene mutation analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T, Nakagawa H, Uchino K, Rokutan H, Tanaka M, Moriyama M, Fukumoto T, Yamada T, Wake T, Nakagomi R, Sato M, Minami T, Kudo Y, Ushiku T, Fujishiro M, Tateishi R.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 53 号: 11 ページ: 1117-1125
  • DOI: 10.1111/hepr.13944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute pancreatitis as the initial manifestation of acute myeloid leukemia with chromosome 16 rearrangements. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Morita K, Ikemura M, Tanaka M, Nakai Y, Maki H, Suzuki T, Mizuno S, Nakai Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 118 号: 3 ページ: 381-387
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03580-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmunity and immunodeficiency associated with monoallelic LIG4 mutations via haploinsufficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Jauch AJ, Bignucolo O, Seki S, Ghraichy M, Delmonte OM, et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: S0091-6749 号: 2 ページ: 00422-0
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2023.03.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphoproliferative disorder during temozolomide therapy; a representative case of a formidable complication and management challenges. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Takami H, Takayanagi S, Taoka K, Tanaka M, Matsuura R, Tanaka S, Saito N.
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 23 号: 1 ページ: 224-224
  • DOI: 10.1186/s12883-023-03274-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of intravascular lymphoma presenting with a lesion in the splenium of the corpus callosum. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa H, Suzuki F, Amemiya S, Orimo K, Ishiura H, Hara R, Toda T, Nakazawa T, Honda A, Tanaka M, Hinata M, Abe O
  • 雑誌名: Radiol Case Rep. 巻: 18 号: 5 ページ: 1929-1932
  • DOI: 10.1016/j.radcr.2023.02.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of odontogenic ameloblast associated as a novel target gene of the Wnt/β‐catenin signaling pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kiyoshi、Horie Chiaki、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Nakagawa Saya、Isobe Yumiko、Ota Yasunori、Ushiku Tetsuo、Tanaka Mariko、Fujishiro Jun、Hoshino Noriko、Arisue Atsuhiro、Nishizuka Satoshi、Aikou Susumu、Shida Dai、Furukawa Yoichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 3 ページ: 948-960
  • DOI: 10.1111/cas.15657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of liver function-related mRNA expression and fluorescence imaging in outflow-obstructed regions in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Daisuke、Kawaguchi Yoshikuni、Inagaki Yoshinori、Ito Kyoji、Mihara Yuichiro、Kaneko Junichi、Tanaka Mariko、Fukayama Masashi、Kokudo Norihiro、Hasegawa Kiyoshi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 53 号: 4 ページ: 513-521
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02588-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Brain Metastases in a Patient with ROS1 Fusion-Positive Lung Adenocarcinoma as a Disease Flare due to Crizotinib Cessation Caused by Disseminated Aseptic Inflammation from Crizotinib-Associated Renal Cysts: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Kage H, Tanaka G, Sato Y, Tanaka M, Nagase T.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 15 号: 1 ページ: 338-344
  • DOI: 10.1159/000523737
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade transformation of pancreatic neuroendocrine tumor associated with TP53 mutations: A diagnostic pitfall mimicking neuroendocrine carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shinozaki-Ushiku A, Kunita A, Yasunaga Y, Akamatsu N, Hasegawa K, Ushiku T.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 72(8) 号: 8 ページ: 411-418
  • DOI: 10.1111/pin.13252
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS variant allele frequency, but not mutation positivity, associates with survival of patients with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Masugi Y, Inoue Y, Hamada T, Tanaka M, Takamatsu M, Arita J, Kato T, Kawaguchi Y, Kunita A, Nakai Y, Nakano Y, Ono Y, Sasahira N, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Koike K, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 9 ページ: 3097-3109
  • DOI: 10.1111/cas.15398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic Categories and Key Features for Pathological Diagnosis of Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Aspiration Biopsy Samples of Pancreatic Lesions: A Consensus Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Notohara K, Omori Y, Aishima S, Itoi T, Ohike N, Okabe Y, Kojima M, Tajiri T, Tanaka M, Tsuneki M, Nakagohri T, Norose T, Hirabayashi K, Fukumura Y, Mitsuhashi T, Yamaguchi H, Fukushima N, Furukawa T.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 51(9) 号: 9 ページ: 1105-1111
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002179
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS mutation in intrahepatic cholangiocarcinoma: linkage with metastasis-free survival and reduced E-cadherin expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kunita A, Yamagishi M, Ishikawa S, Katoh H, Yamamoto H, Abe J, Arita J, Hasegawa K, Shibata T, and Ushiku T.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 42 号: 10 ページ: 2329-2340
  • DOI: 10.1111/liv.15366
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of a tiny neuroendocrine carcinoma in a large flat-elevated rectal tumor causing multiple liver metastases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohki D, Tsuji Y, Tanaka M, Ushiku T, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 15(6) 号: 6 ページ: 1078-1082
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01691-9
  • 査読あり
• [学会発表] 膵胆道癌とがんゲノム医療の実際. (2024)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理子.
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
• [学会発表] 若年発症膵癌の臨床病理学的特徴. (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理子, 濱田毅, 国田朱子, 長谷川潔, 牛久哲男.
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 胸膜肺芽腫の前立腺転移再発と前立腺胎児型横紋筋肉腫との鑑別が問題となったDICER1症候群の一例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 外園晋夫, 田中麻理子, 井上秀太郎, 加藤元博, 牛久哲男.
  • 学会等名: 第98回日本病理学会関東支部学術集会
• [学会発表] 癌との鑑別に難渋したタキサン系抗癌剤による十二指腸乳頭部粘膜傷害の1例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩原加奈, 田中麻理子, 牛久哲男.
  • 学会等名: 第100回日本病理学会関東支部学術集会
• [学会発表] 胃壁など腹腔内に多発したCalcifying fibrous tumorの一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本周、田中麻理子、辻陽介、吉村俊太郎、谷島翔、牛久哲男
  • 学会等名: 第97回日本病理学会関東支部学術集会
• [学会発表] 膵intraductal oncocytic papillary neoplasm（IOPN）の7例 Seven cases of intraductal oncocytic papillary neoplasm of the pancreas (2022)
  • 著者名/発表者名: 仲谷元、中井雄大、渡谷岳行、石田尚利、渡邉祐亮、五ノ井渉 、田中麻理子、牛久哲男、有田淳一、阿部修
  • 学会等名: 第35回日本腹部放射線学会
• [学会発表] 組織学的に扁平上皮癌との鑑別が困難であったhypertrophic lichen planus様の皮膚irAEの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 名和純一 、日向宗利 、田中麻理子 、池村雅子、秋山佑子、久住藍、永井幸司郎、 佐藤伸一、牛久哲男
  • 学会等名: 第94回日本病理学会関東支部学術集会
• [学会発表] 頭蓋底原発脊索腫の乳腺転移の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 明賀伊織、瀬田章、竹内裕子、田中麻理子
  • 学会等名: 第61回日本臨床細胞学会秋季大会
• [学会発表] TP53変異付加により悪性度が高まったと考えられる膵神経内分泌腫瘍の進展過程をとらえた剖検例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤篤史、田中麻理子、大澤一太、牛久綾、国田朱子、安永瑛一、赤松延久、小峯弓子、鈴木伸三、藤城光弘、長谷川潔、牛久哲男
  • 学会等名: 第68回日本病理学会秋期特別総会
• [学会発表] TP53 変異に伴い退形成性変化をきたした膵神経内分泌腫瘍：膵内分泌癌との鑑別ピットフォール (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理子、牛久綾、国田朱子、安永瑛一、赤松延久、長谷川潔、牛久哲男
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [図書] 十二指腸非乳頭部腺腫・癌の病理診断. 臨牀消化器内科 (2023)
  • 著者名/発表者名: 名和純一, 田中麻理子, 牛久哲男.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本メディカルセンター