研究課題/領域番号 |
22K06998
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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研究機関 | 新潟大学 |
研究代表者 |
神田 泰洋 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00436768)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | リンパ節 / ストローマ細胞 / 癌転移 |
研究開始時の研究の概要 |
リンパ節に転移した癌細胞はリンパ節を構成する組織細胞が癌支援環境を形成することでリンパ節内に定着し拡大していくと考えられる。本研究ではリンパ節の骨格を形成するストローマ細胞を中心とした微小環境内の癌支援メカニズムを解明していくとともに、免疫チェックポイント阻害抗体がリンパ節転移癌の癌支援環境を解除するメカニズムを明らかにしていく。これらを解明することにより、リンパ節転移癌による局所再発の新たな免疫治療戦略の確立を目指す。
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研究実績の概要 |
リンパ節の組織微小環境は癌の転移や定着に有利に作用することが想定されるが、リンパ節内においてストローマ細胞や免疫細胞がどのようにして癌支援環境を形成しているのかは未だ不明である。本研究ではリンパ節ストローマ細胞が産生するケモカイン及びストローマ細胞自体の変容によるリンパ節における癌支援微小環境の実態を明らかにするとともに、免疫チェックポイントによる癌支援環境解除のメカニズムを明らかにすることを目的とする。 初年度は、リンパ節ストローマ細胞からのケモカイン産生が欠如する遺伝子改変マウスを使用し癌増殖を観察した。これまで癌原発巣のCXCL12が癌増殖を促進することは知られていたが、本研究では癌所属リンパ節で産生されるCXCL12も癌の促進に寄与していることを明らかにした。また、OVAを癌抗原として発現する癌細胞をマウスに接種し癌抗原特異的な免疫応答を解析することで、癌所属リンパ節における抗癌免疫応答を検証する検出系を立ち上げ、フローサイトメトリー等により解析を行った。この解析では、事前に癌細胞を生着させたリンパ節において事前に癌を生着しないリンパ節と比べ、癌抗原特異的T細胞の増殖やIFN-γなどの癌抑制的に作用するサイトカインの産生が抑制されるとともに、制御性T細胞(Treg)の増加が確認された。このことから癌の定着により癌所属リンパ節において抗癌免疫応答が抑制されることが示唆された。このメカニズムを解明するため、CXCL12とそのリガンドであるCXCR4の結合をAMD3100投与により遮断し、CXCR4発現Tregの抑制を試みたが癌所属リンパ節における癌免疫応答の抑制は解除されなかった。引き続き遺伝子改変マウスやTreg除去マウスを用いて免疫抑制解除の機序を検索していく。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変マウスを用いた解析により、リンパ節ストローマ細胞が癌増殖に関与することを明らかにすることができた。また、癌所属リンパ節における抗癌免疫応答を特異的に観察し、癌による免疫抑制動態の解明が進んでいる。これらの知見からほぼ計画通りにリンパ節微小環境と癌促進との関連性を示すことができている。
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今後の研究の推進方策 |
癌所属リンパ節のストローマ細胞が転移を促進するか明らかにするため、ストローマ細胞特異的な遺伝子改変マウスを用いて癌転移のストローマ細胞による影響を解析する。また、ストローマ細胞性質変容による癌促進因子の促進について、癌関連因子などのRNA発現解析やRNAseqを行うことにより明らかにする。さらに、癌所属リンパ節での免疫抑制を解除するメカニズムを解明するため、遺伝子改変マウスや抗体によるTreg除去およびPD-L1などの抑制因子のブロッキング時におけるリンパ節内免疫細胞の解析を行い、癌による免疫抑制応答およびその解除機構を評価する。
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