| 研究課題/領域番号 |
22K07003
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
城本 悠助 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40912259)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 精子幹細胞 / piRNA / 生殖細胞腫瘍 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生殖細胞は次世代に遺伝情報を伝搬する能力をもつ一方で、潜在的な多能性を持ち、脱分化することで奇形腫を形成する。しかし、生殖細胞の持つ多能性の抑制機構については未だ不明な点が多く残っている。生殖細胞の遺伝子発現制御に機能するものとして小分子RNAであるpiRNAが知られている。申請者はpiRNAが潜在的多能性の抑制に関わると考えて、培養精子幹細胞を用いて実験を行ったところ、piRNAと結合するMILIの欠損が脱分化を誘導し、奇形腫形成を促すことを見出した。そこで脱分化に関わるMILI-piRNA経路の標的を同定し、その機構の破綻がどのように腫瘍化に繋がるか明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
生殖細胞は奇形腫を形成することから潜在的多能性を有するがその制御メカニズムは不明なままであった。我々は、PIWI-interacting RNA（piRNA）が、SOX2の発現抑制により多能性を抑制することを明らかにした。野生型の精子幹細胞（GS細胞）はSOX2を発現しないが、Piwil2欠損GS細胞はSOX2を過剰に発現し、Dmrt1およびTrp53の抑制で容易に多能性細胞に変化した。SOX2は胎生期精巣においてpiRNAによるSox2プロモーターのDNAメチル化によって抑制されており、これまでの内因性レトロウイルス制御と異なる新規の機構を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでにpiRNA経路はDNAのメチル化やヒストン修飾、mRNAの制御により、遺伝子発現を抑制することが知られていたが、本研究によりPiwil2-piRNAによるSOX2制御が生殖細胞の潜在的多能性を抑制することを明らかにできた。また、Trp53、DMRT1、DAZLという複数機構による制御が関与することも分かっており、腫瘍化機構の全容の解明に近づいたと言える。piRNA機能については配列同定が完了していることから、レポーター作製が可能である。今後レポーターを用いることで生殖細胞腫瘍に対する創薬や治療への応用が期待できる。
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