| 研究課題/領域番号 |
22K07017
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531)
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| 研究分担者 |
武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 神経ペプチド受容体 / 神経ペプチド / 大腸がん / 樹状細胞 / I型IFN / JAK1/2 / STAT1 / NK2R / 肝がん / 転移 / 腫瘍免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんの再発と転移の制御は効果的ながん治療の実施にとって重要である。本研究では、神経ペプチドの一つニューロキニンA(NKA)とその受容体(NK2R)に着目し、消化器がんの再発・転移マウスモデルおよびヒト臨床検体を使用してNKA-NK2Rの発現誘導を伴い、がんの再発・転移の起点となる炎症・免疫細胞の機能解析を行うとともに、腫瘍微小環境においてNKA-NK2Rを介した神経ペプチドシグナルやその下流・関連分子を介した新たながん細胞の再発・転移制御メカニズムを解明することで、画期的ながん治療法の確立に資する科学的エビデンスを獲得する。
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| 研究実績の概要 |
がんの再発と転移の制御は効果的ながん治療の実施にとって重要である。本研究では、神経ペプチドの一つニューロキニンA(NKA)とその受容体(NK2R)に着目し、はじめに大腸がんの再発・転移巣マウスモデルを作成し、がんの再発・転移の起点となる炎症・免疫細胞の機能解析を行なった。その結果、担がん生体に対するpoly I:Cの投与による樹状細胞からのI型IFNの産生誘導と、大腸がん細胞にIFN-AR1依存的にNK2Rの発現が誘導されることを見出した。また樹状細胞において、NKAをコードするTac1遺伝子の発現レベルがpoly I:Cの投与により亢進することも確認した。さらに本研究でNK2R遺伝子を過剰発現したがん細胞株を作出し、マウスに移植した結果、腫瘍形成、肺転移巣および肝転移巣の形成が促進することが分かった。
次に、ヒト大腸がん細胞株に対して、I型IFNを添加すると、JAK1/2-STAT1依存的にNK2RおよびTAC1遺伝子の発現が誘導されることを見出した。またヒト大腸がん細胞株をI型IFN処理した上にNKA刺激を行うことで、ERK1/2の更なる活性化と細胞増殖が促進されることを確認した。さらに大腸がん患者の腫瘍組織において、正常部位に比べがん細胞におけるNK2Rの発現が高いこと、公共データベースを活用した検索から、大腸がん腫瘍組織におけるNK2R遺伝子の高発現が予後不良と関連することを見出した。
以上の結果から、担がん生体の腫瘍微小環境におけるNK2Rの発現誘導を介した神経ペプチドシグナルはがん細胞の悪性化を引き起こす可能性が示唆されたことから、神経ペプチドの制御による新たな治療法の開発に資するデータが得られたと考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、当初の研究計画の通り、マウス担がん生体モデルを構築し、がんの悪性化に関与する炎症・免疫細胞の解析が行われ、腫瘍微小環境に浸潤した樹状細胞のI型IFNの産生誘導を介した大腸がん細胞におけるNK2Rの発現メカニズムが明らかになった。さらにNK2Rの発現更新による大腸がん細胞のERK1/2の活性化、細胞増殖の促進効果も確認された。またin vitro培養評価系により、ヒト大腸がん細胞においても、I型IFNによるJAK1/2-STAT1依存的なNK2Rの発現誘導も確認されるとともに、大腸がん患者腫瘍組織の大腸がん細胞におけるNK2Rの発現も明らかとなった。さらに公共データベースの検索により、実際に大腸がん患者の腫瘍組織におけるNK2R遺伝子の高発現と生命予後不良との関連が示唆されたことから、今後、NK2Rを介した神経ペプチドシグナルの遮断による抗腫瘍効果が期待される。
従って、以上の結果から、本研究は当初の予定通り、ヒト臨床応用が見込まれる、非常に有望な結果、エビデンスが得られているものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでマウス担がん生体モデルおよびヒト臨床検体を使用して得られた基盤的研究成果を基軸として、さらに研究を進め、腫瘍微小環境においてNKA-NK2Rを介した神経ペプチドシグナルやその下流・関連分子の探索と同定を行う。これらのデータを基に新たながん細胞の再発・転移制御メカニズムを解明する。これらの下流関連因子に対する阻害剤、中和抗体をマウス担がんモデルに投与し、その抗腫瘍効果を確認する。
また神経ペプチドシグナルの制御によるがん治療の適応拡大を目指し、大腸がん以外の肝がんや胃がんなどの消化器がんについて検討を行う。各がん患者の末梢血および腫瘍組織サンプルを使用し、血清NKA、サイトカイン、炎症マーカーの測定と、腫瘍組織における各種炎症・免疫細胞の浸潤と神経ペプチドシグナル関連因子、さらに下流・関連候補因子の発現を検証するとともに、病理組織診断、フローサイトメトリー、免疫組織化学染色の結果を精査し、候補標的分子の発現レベルと原発あるいは転移性がん組織の病理学的悪性度との関連を確認することで、より有効ながん治療法の確立に資する科学的エビデンスを蓄積する。
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