研究課題
基盤研究(C)
胸腺はT細胞の抗原認識能を決定する臓器である。T細胞のT細胞受容体(TCR)の多様性形成には、胸腺固有の自己ペプチドが重要である。しかし、胸腺固有の自己ペプチドは未同定であり、それらに依存して分化するT細胞の特徴および分化の原理も明らかになっていない。本研究では、独自のTCRレパトア解析法により、CD8 T細胞が胸腺で分化するためのTCRのアミノ酸配列の法則を導出・検証し、胸腺固有の自己ペプチドの性質を解明する。さらに、TCR-胸腺自己ペプチド構造の法則が末梢での免疫反応に及ぼす影響を明らかにする。本研究は、がん治療やワクチン開発に必要な基盤を提供し、現代医学の発展に大きく寄与する。
胸腺はT細胞の抗原認識能を決定する臓器である。T細胞のT細胞受容体(TCR)の多様性形成には、胸腺固有の自己ペプチドが重要である。しかし 、胸腺固有の自己ペプチドは未同定であり、それらに依存して分化するT細胞の特徴および分化の原理も明らかになっていない。本研究では、 TCRレパトア解析法により、CD8 T細胞が胸腺で分化するためのTCRのアミノ酸配列の法則を導出・検証し、胸腺固有の自己ペプチドの性質を解明する。CD8SP細胞の正の選択に必須であるb5tを欠損するマウスをホストとして、TCRb鎖レトロジェニックマウスを作成し、TCRレパトア解析を実施した結界、b5tを欠損マウスでは様々なTCRクローンついて有意な変化が認められた。したがって、胸腺プロテアソームが多様なT細胞レパトアの形成に必要であることを示している。
2: おおむね順調に進展している
初年度では、野生型およびb5t欠損マウスをホストとして、TCRb鎖を固定したレトロジェニックマウスを作成した。b5t欠損マウスをホストとした場合、これまでの報告と一致して、胸腺細胞におけるCD8SP細胞とDPにおけるCD69+ TCRb+集団の頻度の減少が認められた。CD8SP細胞を精製し、TCRa鎖の配列を次世代シークエンサーにより解析した。野生型とb5t欠損マウスの間で、半数近くのTCRa鎖について優位な検出頻度の差を認めたTCRa鎖のCDR3領域についてより詳細な解析を行なった結果、野生型で高頻度に検出されたTCRクローンがb5t欠損マウスにて優位に減少していた。また、TCRクローン検出頻度のデータをPCA解析した結果、WTとb5t KOマウスでは異なるクラスターを形成した。以上の結果は、胸腺プロテアソームが多様なT細胞レパトアの形成に必要であることを示している。
TCRa鎖のアミノ酸配列、特にCDR3領域に置いてどのような特徴を持ったアミノ酸残基がb5t欠損マウスにて変化しているのかを詳細に検証していく必要がある。具体的には、CDR3の疎水度や電荷などについて調べていく。b5t欠損マウスでは、正の選択障害によりCD8SP細胞の減少が認められたため、胸腺細胞の細胞死を起こしにくくした場合、TCRレパトアがどのように変化するのかを検証する。
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