研究課題
基盤研究(C)
本研究では、腫瘍増殖で必要となるエネルギー源ATPおよび核酸合成に必要な窒素源の供給に着目し、質量分析技術を用いて、ATPおよび窒素源に関連する代謝物の分布を測定し、その供給経路について間質細胞からの代謝物供給、腫瘍細胞における代謝物利用について、Single Cell遺伝子発現解析による関連遺伝子発現から解明を目指すものである。「代謝物分布」、「間質細胞および腫瘍における代謝物の生成・利用に関連する遺伝子発現」を俯瞰することによって、腫瘍細胞に必要な栄養素供給の面から膵癌組織微小環境を解明し、その制御による新規治療法の開発を目指す。
難治性腫瘍のひとつである膵癌は、新規治療法の開発は緊急の課題である。本研究では、腫瘍組織の増殖を支持する間質細胞と腫瘍細胞における代謝物利用等相互作用について、Single Cell遺伝子発現解析や質量分析による関連遺伝子発現から解明を目指すものである。膵臓癌の間質相互作用について、膵癌細胞のAutophagyを抑制によって、in vitroの共培養実験、in vivoのマウス膵癌モデルにおいて、間質中の樹状細胞の活性化すること、およびSingle Cell解析によって、樹状細胞活性化に関わる遺伝子群発現の上昇を確認した。さらに、ヒト膵癌組織のscRNA-seqのpublic dataの解析において、癌細胞のAutophagy関連遺伝子の低発現と、樹状細胞機能に関与する遺伝子群の発現上昇も確認した。また、代謝産物利用の相互作用について次世代プロテオミクス解析 (iMPAQT法)を用いて、先行して行っている胃癌の検討にて、低分化腺癌はそれ以外の胃癌と比較して乳酸脱水素酵素Aの発現が有意に高いことを確認した。さらに、Single Cell解析によって、低分化腺癌の一種である印環細胞癌ではグルコーストランスポーター関連遺伝子、TCA回路関連遺伝子・核酸合成経路関連遺伝子・脂肪酸関連遺伝子の発現が高値である一方で、低分化型充実型胃癌ではグルタミン酸トランスポーターの発現が高値であり、分化度によって使用するエネルギー源や代謝環境が異なる可能性が示唆された。今後、膵癌でも類似の傾向がないか検討を進める予定である。
3: やや遅れている
メタボロミクス解析に先行して、Single Cell解析による癌間質相互作用の解明を進めているため遅れている。
Single cell RNA sequenceによって、癌の分化度、特徴によって、使用するエネルギー源や代謝環境が異なる可能性が示唆する結果が得られており、これらの結果を参考にしながら、今後メタボロミクス解析も並行して進めていく予定である。
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