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脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性及びフェノタイプ・スイッチの実態解明と克服方法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 22K07177
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

サンペトラ オルテア  慶應義塾大学, Bio2Q, 特任教授 (50571113)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード脳腫瘍 / 幹細胞 / 可塑性 / 免疫応答 / 癌幹細胞 / 悪性脳腫瘍 / 表現型可塑性
研究開始時の研究の概要

細胞の表現型の可塑性は細胞がゲノムの変化なく表現型のみを変化させる能力として理解されている。可塑性は個体発生において重要な役割を果たすことが知られているが、近年、癌細胞、特に癌幹細胞が環境の変化に適応する過程においても注目されている。しかし、腫瘍組織における表現型可塑性の実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。
本研究では脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性を誘導する微小環境因子を広く探索し、明らかにする。さらに、その制御因子を同定し、フェノタイプ・スイッチを予防あるいは阻害することで脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性の克服を目指す。

研究実績の概要

細胞の表現型の可塑性は細胞がゲノムの変化なく表現型のみを変化させる能力として理解されている。可塑性は個体発生において重要な役割を果たすことが知られているが、近年、癌細胞、特に癌幹細胞が環境の変化に適応する過程においても注目されている。しかし、腫瘍組織における表現型可塑性の実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。申請者はこれまでの研究で、脳腫瘍幹細胞が代謝可塑性を発揮することで酸素や糖の不足に可逆的な適応反応を示し、そして、その際の表現型の変化が薬剤抵抗性を引き起こすことを見出した。
本研究では脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性を誘導する微小環境因子を広く探索し、明らかにすることを目標としている。さらに、その制御因子を同定し、フェノタイプ・スイッチを予防あるいは阻害することで脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性の克服を目指している。表現型可塑性の誘導を検証するため、2023年度は2022年度で確立したアッセイ系を用いて、主に2つの解析を実施した:
1.培養脳切片を用いたex vivo評価:正常脳並びに腫瘍を移植した脳より作製した培養脳切片を用いて、前年度確立したCX3CR1等に対する抗体を用いたイメージングにより腫瘍細胞と脳内常在型免疫細胞の相互作用を評価した。その結果、腫瘍幹細胞と免疫細胞のインターアクションは腫瘍の中心部より周辺部位において優位に多く、浸潤最前線が可塑性が誘導される可能性が高いことが示唆された。
2.前年度樹立した、免疫応答が異なる腫瘍より3種類の脳腫瘍幹細胞の遺伝子発現プロフィル解析を実施した。その結果、可塑性の制御因子候補として細胞間接着因子が複数浮かび上がり、フェノタイプ・スイッチには脳腫瘍幹細胞と微少環境との間の接着が寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

表現型の異なる細胞の遺伝子プロファイル解析のより、可塑性の制御に関わる候補因子、パスウェイを複数同定したため。

今後の研究の推進方策

前年度浮かび上がってきた脳腫瘍幹細胞の可塑性の制御因子候補について、機能解析実験を行い、絞り込みを続ける。また、候補因子に着目したフェノタイプ・スイッチの誘導条件を同定する。さらに、ゲノム編集等を用いて、同定した因子の発現・機能抑制を誘導し可塑性の阻害効果、腫瘍形成能への影響を検証する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Dual-radionuclide in vivo imaging of micro-metastasis and lymph tract with submillimetre resolution2023

    • 著者名/発表者名
      Yagishita Atsushi、Takeda Shin’ichiro、Ohnuki Kazunobu、Katsuragawa Miho、Sampetrean Oltea、Fujii Hirofumi、Takahashi Tadayuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 19464-19464

    • DOI

      10.1038/s41598-023-46907-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid increases boronophenylalanine uptake into glioma stem cells and may sensitize malignant glioma to boron neutron capture therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Fukumura Masao、Nonoguchi Naosuke、Kawabata Shinji、Hiramatsu Ryo、Futamura Gen、Takeuchi Koji、Kanemitsu Takuya、Takata Takushi、Tanaka Hiroki、Suzuki Minoru、Sampetrean Oltea、Ikeda Naokado、Kuroiwa Toshihiko、Saya Hideyuki、Nakano Ichiro、Wanibuchi Masahiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 10173-10173

    • DOI

      10.1038/s41598-023-37296-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulatory roles of fibronectin and integrin α5 in reorganization of the actin cytoskeleton and completion of adipogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Uetaki Megumi、Onishi Nobuyuki、Oki Yoshinao、Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Sampetrean Oltea、Watanabe Takashi、Yanagi Hisano、Suda Kiyoshi、Fujii Hiroya、Kano Koichiro、Saya Hideyuki、Nobusue Hiroyuki
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell

      巻: 33 号: 9

    • DOI

      10.1091/mbc.e21-12-0609

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] What can metabolites tell us about gliomas?2022

    • 著者名/発表者名
      Sampetrean Oltea、Saya Hideyuki
    • 雑誌名

      Neuro-Oncology

      巻: 24 号: 9 ページ: 1469-1470

    • DOI

      10.1093/neuonc/noac128

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spatial Heterogeneity of Invading Glioblastoma Cells Regulated by Paracrine Factors2022

    • 著者名/発表者名
      Chonan Yuta、Yamashita Tadahiro、Sampetrean Oltea、Saya Hideyuki、Sudo Ryo
    • 雑誌名

      Tissue Engineering Part A

      巻: - 号: 13-14 ページ: 573-585

    • DOI

      10.1089/ten.tea.2021.0168

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 酸化的リン酸化阻害剤による脳腫瘍幹細胞低酸素ニッチの制御法2022

    • 著者名/発表者名
      サンペトラ オルテア
    • 学会等名
      第8回 がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞の不均一性と治療抵抗性2022

    • 著者名/発表者名
      サンペトラ オルテア
    • 学会等名
      第42回日本脳神経外科コングレス総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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