エンハンサー領域に着目した肺がんpan-negative症例の統合オミックス解析

• 研究課題/領域番号: 22K07180
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 浅田 健 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 上級研究員 (70773414)
• 研究分担者: 浜本 隆二 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, チームリーダー (80321800)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺がん / 創薬ターゲット / マルチオミックス解析 / ゲノム・エピゲノム

研究開始時の研究の概要

がんの原因となるドライバー変異がまだ見つかっていない症例が一定数存在することが知られている。これら症例をpan-negative症例と定義して、本研究では特に肺がんのpan-negative症例に特化した研究を行う。解析には日本人のデータセットを利用することで、人種差が報告されている肺がんにて、日本人のための研究を行うことが可能となる。本研究を通じて新規肺がんドライバー変異を同定することで、創薬ターゲットや 肺がんバイオマーカーの発見につなげる。得られた新規知見は治療方法が限定されているpan-negative症例への治療法や、今後の癌治療の発展に貢献できると考えられる。

研究実績の概要

本研究においてゲノム解析（WES, WGS）、エピゲノム解析(ChIP-seq, DNA methylation)、トランスクリプトーム解析を含めた統合的なマルチオミックス解析を行っている。本研究ではがんのドライバー変異が見つかっていない肺がん症例（pan-negative肺がん症例と定義する）に注目して、研究を推進している。
pan-negative肺がん症例に対して、まず最初にRegulatory elements、特にpromoter領域とenhancer領域に注目して変異解析（hotspot解析）、構造多型解析、mutational signature解析を行った。Promoter領域ではカルシウムシグナルに関わる遺伝子にhotspot変異が同定された。一方でenhancer領域に注目した解析ではアジア人の膀胱がんで見出されているADGRG6遺伝子のエンハンサー領域にて、既報と同じ変異が肺がんpan-negative症例でも見出された。膀胱がんだけでなく肺がんでもADGRG6が癌化に関与する可能性が示唆された。
統合的マルチオミックス解析からNotch signalに関わるco-transcriptional factor近傍のエンハンサー活性の低下と遺伝子発現の低下を見出した。またエンハンサー活性の低下とゲノム変異の関連性が示唆された。我々が同定した上記co-transcriptional factorによって遺伝子発現が制御される遺伝子を相関解析から抽出し、肺がん正常検体との間で遺伝子発現を比較検討したところ、pan-negative症例との間で解析した15遺伝子全てで有意な発現上昇が明らかとなった。またそのうちの4つの遺伝子と予後との関連性明らかにした。
現在はこれら4遺伝子が創薬ターゲットになる可能性があると考えており、引き続き詳細な解析を続けている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要に記載したとおり、本研究におけるゲノム・エピゲノム・トランスクリプトームを含めた統合的マルチオミックス解析から、肺がんpan-negative症例において創薬ターゲットとなりうる複数の遺伝子を同定しており、順調に進展していると考えている。
来年度以降はこれら遺伝子の役割に関してさらに詳細に検討し、がんの本態解明につなげる研究を予定している。

今後の研究の推進方策

今後はpan-negative症例に付随する臨床情報を利用した解析を行い、臨床的意義を明らかにする予定である。またPOC (proof of concept)確立のため、必要に応じてwet実験も行う予定である。
研究の進展とともに、得られた研究成果の社会的還元を念頭に、学会発表や国際誌に投稿することも今後の予定とする。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of super-enhancer using machine learning and its application to medical biology (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Takasawa K, Shinkai N, Machino H, Kouno N, Asada K, Komatsu M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: － 号: 3
  • DOI: 10.1093/bib/bbad107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introducing AI to the molecular tumor board: one direction toward the establishment of precision medicine using large-scale cancer clinical and biological information (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Koyama T, Kouno N, Yasuda T, Yui S, Sudo K, Hirata M, Sunami K, Kubo T, Takasawa K, Takahashi S, Machino H, Kobayashi K, Asada K, Komatsu M, Kaneko S, Yatabe Y, Yamamoto N
  • 雑誌名: Experimental Biology and Oncology 巻: 11 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s40164-022-00333-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Appkication of non-negative matrix fractorization in oncology: one approach for establishing precision medicine (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Takasawa K, Machino H, Kobayashi K, Takahashi S, Bolatkan A, Shinkai N, Sakai A, Aoyama R, Yamada M, Asada K, Komatsu M, Okamoto K, Kameoka H, Kaneko S
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: 23 号: 4
  • DOI: 10.1093/bib/bbac246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Multi-omics analysis using machine learning and implication for cancer studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Ken Asada, Syuzo Kaneko, Ken Takasawa, Kouya Shiraishi, Hidehito Horinouchi, Yukihide Yoshida, Masami Mukai, Norio Shinkai, Yasushi Yatabe, Takashi Kohno, Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 第81回日本癌学会、口頭発表（英語） (2022.9.29 Yokohama)
• [学会発表] Cancer-related super-enhancer evaluation system using TFs and gene expression data from public ChIP-seq and RNA-seq data (2022)
  • 著者名/発表者名: Norio Shinkai, Syuzo Kaneko, Ken Asada, Ken Takasawa, Masaaki Komatus, Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 第81回日本癌学会、ポスター発表（日本語） (2022.9.29 Yokohama)
• [学会発表] 肺がんPan-negative症例のゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム情報を含めたマルチオミックス解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅田健、新海典夫、金子修三、高澤建、浜本隆二
  • 学会等名: 第4回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2022.6.10 仙台)
• [学会発表] 公共ChIP-seqデータセットによるoncogenic TF解析情報を用いたスーパーエンハンサー評価システムの構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新海典夫、金子修三、浅田健、高澤建、小松正明、浜本隆二
  • 学会等名: 第4回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2022.6.10 仙台)