生体内の腫瘍細胞死が及ぼす腫瘍微小環境の変化

• 研究課題/領域番号: 22K07183
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 城田 英和 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50451555)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腫瘍 / 免疫 / T細胞 / DAMPs

研究開始時の研究の概要

癌の新たな治療法として免疫療法が脚光をあびており発展を遂げている分野であるが化学療法などによる多くの腫瘍細胞の崩壊後の腫瘍微小環境について解析された報告は少ない。今回、我々は誘導により腫瘍が自己崩壊するシステムを作成し、その後の腫瘍微小環境がどのように変化するかを解析している。化学療法後の腫瘍微小環境が様々な免疫細胞に影響を与え、再構築されていることは明らかであり、化学療法の耐性化や免疫療法の治療効果においても大きな影響を与えていると考えられる。これらのメカニズムを解明することが化学療法と免疫療法の複合免疫療法の有効性の検証、また新しい創薬のターゲットとなることが期待される。

研究実績の概要

癌の新たな治療法として免疫療法が脚光をあびており発展を遂げている分野であるが化学療法などによる多くの腫瘍細胞の崩壊後の腫瘍微小環境について解析された報告は少ない。今回、我々は誘導により腫瘍が自己崩壊するシステムを作成し、その後の腫瘍微小環境がどのように変化するかを解析している。化学療法後 の腫瘍微小環境が様々な免疫細胞に影響を与え、再構築されていることは明らかであり、化学療法の耐性化や免疫療法の治療効果においても大きな影響を与えていると考えられる。これらのメカニズムを解明することが化学療法と免疫療法の複合免疫療法の有効性の検証、また新しい創薬のターゲットとなることが期待される。化学療法後の腫瘍微小環境の変化、治療効果や治療耐性化の免疫細胞の関与は分かっていない。本研究の目的は腫瘍が大量に崩壊した後の腫瘍微小環境の変化を明らかにすることである。我々は腫瘍免疫における化学療法投与後の変化を解析するために免疫系に影響を与えない薬剤投与によってアポトーシスが誘導されるシンプルなシステムを作成した。HSV-tkを発現する腫瘍細胞をGCVにより細胞死させるシステムを利用し、マウス腫瘍モデルを作成した。抗PD-1抗体のように分子ターゲットとの組み合わせ、複合免疫療法の治療効果予測も考えられ応用できる。これらの結果は腫瘍細胞だけではなく正常細胞における大量の細胞死によって起こり得る生体内での反応と、宿主の恒常性維持や治療後における腫瘍の免疫逃避機構の解明、そのメカニズムを理解することによって新たな免疫療法 のターゲット開発や複合免疫療法の開発につながっていくものと期待できる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

国際学会誌に受理された。また国際学会、種々の国内の学会にも報告している。

今後の研究の推進方策

このまま解析を続けていく予定である。
マウスで得られた結果が人の検体を用いた解析を行い同様な現象がみられるか検証を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Dabrafenib and trametinib administration in patients with <i>BRAF</i> V600E/R or non-V600 <i>BRAF</i> mutated advanced solid tumours (BELIEVE, NCCH1901): a multicentre, open-label, and single-arm phase II trial. (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimoi T, Sunami K, Tahara M, Nishiwaki S, Tanaka S, Baba E, Kanai M, Kinoshita I, Shirota H, Hayashi H, Nishida N, Kubo T, Mamesaya N, Ando Y, Okita N, Shibata T, Nakamura K, Yamamoto N.
  • 雑誌名: EClinicalMedicine. 巻: 69 ページ: 102447-102447
  • DOI: 10.1016/j.eclinm.2024.102447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibiotics May Interfere with Nivolumab Efficacy in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ueta R, Imai H, Saijo K, Kawamura Y, Kodera S, Komine K, Ouchi K, Kasahara Y, Taniguchi S, Yoshida Y, Sasaki K, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 102(3) 号: 3 ページ: 252-259
  • DOI: 10.1159/000533860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TP53 Gain-of-Function Mutation is a Poor Prognostic Factor in High-Methylated Metastatic Colorectal Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakayama S, Ouchi K, Takahashi S, Yamada Y, Komatsu Y, Shimada K, Yamaguchi T, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Clin Colorectal Cancer 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 327-328
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2023.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human resources for administrative work to carry out a comprehensive genomic profiling test in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kage H, Oda K, Muto M, Tsuchihara K, Okita N, Okuma Y, Kikuchi J, Shirota H, Hayashi H, Kokuryo T, Sakai D, Hirasawa A, Kubo M, Kenmotsu H, Akiyama N, Shinozaki-Ushiku A, Tanabe M, Ushiku T, Miyagawa K, Seto Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114(7) 号: 7 ページ: 3041-3049
  • DOI: 10.1111/cas.15833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct role of CD8 cells and CD4 cells in antitumor immunity triggered by cell apoptosis using a Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Umegaki S, Shirota H, Kasahara Y, Iwasaki T, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114(8) 号: 8 ページ: 3076-3086
  • DOI: 10.1111/cas.15843
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of patients with presumed germline pathogenic variant from tumor-only genomic sequencing: A retrospective analysis at a single facility (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Maako.....Yasuda Jun, et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 6 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01133-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOLFIRI Chemotherapy for Patients With Metastatic Urachal Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi SH, Komine K, Takenaga N, Yoshida Y, Sasaki K, Kawamura Y, Kasahara Y, Ouchi K, Imai H, Saijo K, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 43(12) 号: 12 ページ: 5699-5704
  • DOI: 10.21873/anticanres.16775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical decisions by the molecular tumor board on comprehensive genomic profiling tests in Japan: A retrospective observational study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Komine K, Takahashi M, Takahashi S, Miyauchi E, Niizuma H, Tada H, Shimada M, Niihori T, Aoki Y, Sugiyama I, Kawamura M, Yasuda J, Suzuki S, Iwaya T, Saito M, Saito T, Shibata H, Furukawa T, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 12(5) ページ: 6170-6181
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1230731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depth of response may predict clinical outcome in patients with recurrent/metastatic head and neck cancer treated with pembrolizumab-containing regimens. (2023)
  • 著者名/発表者名: Saijo K, Imai H, Ouchi K, Sasaki K, Yoshida Y, Kawamura Y, Taniguchi S, Kasahara Y, Komine K, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 13 号: 5 ページ: 1230731-1230731
  • DOI: 10.1159/000534747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patient survey on cancer genomic medicine in Japan under the national health insurance system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kage H, Akiyama N, Chang H, Shinozaki-Ushiku A, Ka M, Kawata J, Muto M, Okuma Y, Okita N, Tsuchihara K, Kikuchi J, Shirota H, Hayashi H, Kokuryo T, Yachida S, Hirasawa A, Kubo M, Kenmotsu H, Tanabe M, Ushiku T, Muto K, Seto Y, Oda K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 115(3) 号: 3 ページ: 954-962
  • DOI: 10.1111/cas.16065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concordance Between Recommendations From Multidisciplinary Molecular Tumor Boards and Central Consensus for Cancer Treatment in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Sunami K, Kage H, Komine K, Amano T, Imai M, Koyama T, Ennishi D, Kanai M, Kenmotsu H, Maeda T, Morita S, Sakai D, Watanabe K, Shirota H, Kinoshita I, Yoshioka M, Mamesaya N, Ito M, Kohsaka S, Saigusa Y, Yamamoto K, Hirata M, Tsuchihara K, Yoshino T.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 5 号: 12 ページ: 2245081-2245081
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.45081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical decisions by the molecular tumor board on comprehensive genomic profiling tests in Japan: A retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirota Hidekazu、Komine Keigo、Takahashi Masanobu、Takahashi Shin、Miyauchi Eisaku、Niizuma Hidetaka、Tada Hiroshi、Shimada Muneaki、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Sugiyama Ikuko、Kawamura Maako、Yasuda Jun、Suzuki Shuhei、Iwaya Takeshi、Saito Motonobu、Saito Tsuyoshi、Shibata Hiroyuki、Furukawa Toru、Ishioka Chikashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 5 ページ: 6170-6181
  • DOI: 10.1002/cam4.5349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF and MEK Inhibitor Treatment for Metastatic Undifferentiated Sarcoma of the Spermatic Cord with BRAF V600E Mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Saijo K, Imai H, Katayama H, Fujishima F, Nakamura K, Kasahara Y, Ouchi K, Komine K, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Case Reports 巻: 15 号: 2 ページ: 762-769
  • DOI: 10.1159/000526018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] [Cooperative Tasks among Cancer Genome Medicine Facilities] (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirota H
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho . 巻: 49 ページ: 997-999
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Panel Discussion - Problems in the Cancer Genomic Medicine] (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishioka C, Muto M, Yachida S, Shirota H, Hirasawa A, Miyagawa K, Ashizawa K, Kinoshita I, Nishihara H, Matsuura N, Sakurai A.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho . 巻: 49 ページ: 1014-1017
  • 査読あり
• [学会発表] がんゲノム医療の地域連携 (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 気仙沼がんゲノム医療セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査のアップデート (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 2022年第3回度遺伝子診療部教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬と免疫関連有害事象（irAE) (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: Autoimmune Disease Webinar．Webinar
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム診療アクセス改善の期待と課題． (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 東北がんゲノム実践セミナー2022
  • 招待講演
• [学会発表] 東北大学病院個別化医療センターの活動． (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第11回東北大学病院次世代医療開発セミナー「がん医療開発の新潮流」．
  • 招待講演
• [学会発表] がんとゲノムの基礎知識について． (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: がんゲノム医療医療従事者養成WEB研修会．
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療総論 (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: がんゲノム医療医師限定WEB研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 東北大学病院エキスパートパネルにおける1003人のがん遺伝子パネル検査の治療提案． (2022)
  • 著者名/発表者名: 城田英和，小峰啓吾，高橋雅信，高橋信，宮内栄作，新妻秀剛，多田寛，島田宗昭，新堀哲也，青木洋子，杉山育子，川村真亜子，安田純，鈴木修平，岩谷岳，齋藤元伸，斎藤毅，柴田浩行，古川徹，石岡千加史．
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会．