難治性腫瘍形成における葉酸受容体発現の機序と役割解明

• 研究課題/領域番号: 22K07216
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 鶴谷 純司 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30319686)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 葉酸受容体 / 難治性腫瘍 / 上皮間葉転換 / 乳癌 / 肺癌 / 薬剤耐性 / 腫瘍進展 / 上皮間葉移行

研究開始時の研究の概要

転移性腫瘍は難治性疾患であり、予後不良である。難治性腫瘍におけるFR発現の機序解明と、これを標的とした治療薬の開発が転移性腫瘍の予後改善に有効ではないかと考えた。そこで本研究では、１）培養単層細胞、担がんマウスモデル、オルガノイド3次元腫瘍モデルを用いて転移性腫瘍モデルを作成し、FRの発現を解析する。２）FRの発現を促進する環境因子・機序を解明する。３）臨床検体を用いて、原発巣と転移巣におけるFR発現の違いを確認する。これらを通じて、難治性の転移性腫瘍が発症する過程を阻害する治療薬の開発を目指す。

研究実績の概要

抗体薬物複合体で治療を行った乳癌再発患者における難治化（耐性）を予測するバイオマーカーに関する研究報告を行った。CDK阻害薬に耐性を誘導する遺伝子群を有する難治化腫瘍における新規抗体薬物複合体の有効性を検証し報告した。
術後に再発した乳癌患者に注目し、初発診断時の手術組織と再発巣（遠隔転移巣）の生検組織または切除組織のペア検体と臨床情報を８０症例から収集した。これらの組織における葉酸受容体の蛋白レベルの発現を葉酸受容体に対する特異的な抗体を用いて免疫染色を行い、測定した。早期乳癌組織と再発巣での葉酸受容体の発現をH scoreをもとに比較した。測定が完了した５１例中１６例に再発巣での葉酸受容体発現の増加を認めた。また、臨床病理学的な因子と葉酸受容体発現増加との間に関連は認められていない。さらに、これらのペア検体１０例をnCounterのCancer Progression Panelを用いて、各種遺伝子の発現レベルを網羅的に調査している。再発相での特定のパスウェイの活性化と葉酸受容体の発現増加との関連を今後調べる予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床検体と臨床情報を５施設より集めるために、人に関する生命医学研究倫理指針に準じて検体のや臨床情報の受け渡しを行った。実施計画書は昭和大学の倫理委員会で承認され、参加施設で管理者許可の取得を行ったが、このプロセスに予想以上の時間がかかったため、検体と臨床情報の収集が遅れた。

今後の研究の推進方策

今後もnCounterで測定する検体を追加し、腫瘍進展、難治化にかかわるパスウェイの各種遺伝子のmRNAの発現を測定し、葉酸受容体発現との関連を調査する。さらに、葉酸受容体の活性化を誘導すると考えられるパスウェイのコンポーネントを同定し、これらを阻害することでがんの難治化が解除されるかを調べる。これまでにがんの難治化に関連するといわれている上皮間葉転換と葉酸受容体発現の関連を調べる。さらに、脳転移における葉酸受容体の発現の役割についても、脳転移巣を収集して調査を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for recurrence in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer in Japan: a systematic literature review and meta-analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Naoki、Iwasaki Toshiki、Sakai Hitomi、Watanuki Rurina、Tanizawa Yoshinori、Cai Zhihong、Kawaguchi Tsutomu、Tsurutani Junji、Nagashima Kengo
  • 雑誌名: Current Medical Research and Opinion 巻: 40 号: 5 ページ: 827-837
  • DOI: 10.1080/03007995.2024.2332436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trastuzumab deruxtecan for human epidermal growth factor receptor 2-low advanced or metastatic breast cancer: recommendations from the Japanese Breast Cancer Society Clinical Practice Guidelines (2024)
  • 著者名/発表者名: Hattori Masaya、Honma Naoko、Nagai Shigenori、et al.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 31 号: 3 ページ: 335-339
  • DOI: 10.1007/s12282-024-01550-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analytical and clinical validation of PATHWAY Anti-HER-2/neu (4B5) antibody to assess HER2-low status for trastuzumab deruxtecan treatment in breast cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Garrido Charo、Manoogian Melissa、Ghambire Dhiraj、Lucas Shawn、Karnoub Maha、Olson Matthew T.、Hicks David G.、Tozbikian Gary、Prat Aleix、Ueno Naoto T.、Modi Shanu、Feng Wenqin、Pugh Judith、Hsu Ching、Tsurutani Junji、et al.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 6 ページ: 1005-1014
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03671-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease (ROSET-BM) (2023)
  • 著者名/発表者名: Niikura Naoki、Yamanaka Takashi、Nomura Hironori、Shiraishi Kazuhiro、Kusama Hiroki、Yamamoto Mitsugu、Matsuura Kazuo、Inoue Kenichi、Takahara Sachiko、Kita Shosuke、Yamaguchi Miki、Aruga Tomoyuki、Tsurutani Junji, et al.
  • 雑誌名: npj Breast Cancer 巻: 9(1) 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41523-023-00584-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy, safety, and biomarker analysis of nivolumab in combination with abemaciclib plus endocrine therapy in patients with HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer: a phase II study (WJOG11418B NEWFLAME trial) (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda J, Sakai H, Tsurutani J, et al.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer. 巻: 11 号: 9 ページ: e007126-e007126
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-007126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of nivolumab plus bevacizumab, paclitaxel for HER2-negative metastatic breast cancer: Primary results and biomarker data from a phase 2 trial (WJOG9917B) (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Yukinori、Tsurutani Junji、Mukohara Toru、Iwasa Tsutomu、Takahashi Masato、Tanabe Yuko、Kawabata Hidetaka、Masuda Norikazu、Futamura Manabu、Minami Hironobu、Matsumoto Koji、Yoshimura Kenichi、Kitano Shigehisa、Takano Toshimi
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 171 ページ: 193-202
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2022.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse Mechanisms of Resistance against Osimertinib, a Third-Generation EGFR-TKI, in Lung Adenocarcinoma Cells with an EGFR-Activating Mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Shigetoshi、Yamaoka Toshimitsu、Ishikawa Fumihiro、Ohmori Tohru、Ando Koichi、Kusumoto Sojiro、Kishino Yasunari、Manabe Ryo、Hasebe Yuki、Sagara Hironori、Yoshida Hitoshi、Tsurutani Junji
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 14 ページ: 2201-2201
  • DOI: 10.3390/cells11142201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Data of programmed death-ligand 1 expression and VEGF: Nivolumab, bevacizumab and paclitaxel For HER2-negative metastatic breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Yukinori、Tsurutani Junji、Mukohara Toru、Iwasa Tsutomu、Takahashi Masato、Tanabe Yuko、Kawabata Hidetaka、Masuda Norikazu、Futamura Manabu、Minami Hironobu、Matsumoto Koji、Yoshimura Kenichi、Kitano Shigehisa、Takano Toshimi
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 45 ページ: 108558-108558
  • DOI: 10.1016/j.dib.2022.108558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphine Versus Oxycodone for Cancer Pain Using a Catechol-O-methyltransferase Genotype Biomarker: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Clinical Trial (RELIEF Study) (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Hiromichi、Tsurutani Junji、Chiba Yasutaka、Fujita Yoshihiko、Sakai Kiyohiro、Yoshida Takeshi、Nakura Miki、Sakamoto Ryo、Makimura Chihiro、Ohtake Yoichi、Tanaka Kaoru、Hayashi Hidetoshi、Takeda Masayuki、Okuno Tatsuya、Takegawa Naoki、Haratani Koji、Koyama Atsuko、Nishio Kazuto、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 28 号: 3 ページ: 278-e166
  • DOI: 10.1093/oncolo/oyac233
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms of EGFR-TKI-Induced Apoptosis and Strategies Targeting Apoptosis in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Shigetoshi、Yamaoka Toshimitsu、Ishikawa Fumihiro、Higuchi Kensuke、Hasebe Yuki、Manabe Ryo、Kishino Yasunari、Kusumoto Sojiro、Ando Koichi、Kuroda Yusuke、Ohmori Tohru、Sagara Hironori、Yoshida Hitoshi、Tsurutani Junji
  • 雑誌名: Genes 巻: 13 号: 12 ページ: 2183-2183
  • DOI: 10.3390/genes13122183
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shanu Modi, Naoki Niikura, Toshinari Yamashita, William Jacot, Joo Hyuk Sohn, Eriko Tokunaga, Maria Vidal, Yeon Hee Park, Keun Seok Lee, Yee Soo Chae, Naoto Ueno, Aleix Prat, Fumitaka Suto, Yusuke Kuwahara, Robert McEwen, Wenqin Feng, Hiroki Goto, Cecilia Orbegoso Aguilar, David Cameron, Junji Tsurutani
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Toxicity of combination therapy with nivolumab and abemaciclib in HR-positive metastatic breast cancer: WJOG11418B (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Sakai, Jun Masuda, Junji Tsurutani, Yuko Tanabe, Norikazu Masuda, Tsutomu Iwasa, Masato Takahashi, Manabu Futamura, Koji Matsumoto, Kenjiro Aogi, Hiroji Iwata, Mari Hosonaga, Toru Mukohara, Kiyoshi Yoshimura, Chiyo K Imamura, Sakiko Miura, Toshiko Yamochi, Hidetaka Kawabata, Hiroyuki Yasojima, et al.
  • 学会等名: Japanse Society of Medical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble CD163 may be a predictive biomarker of the efficacy of nivolumab plus chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer WJOG9917BTR (2023)
  • 著者名/発表者名: Toru Mukohara, Yukinori Ozaki, Shigehisa Kitano, Makiko Yamashita, Daiki Ikarashi, Junji Tsurutani, Tsutomu Iwasa, Masato Takahashi, Norikazu Masuda, Manabu Futamura, Hironobu Minami, Koji Matsumoto, Yuko Tanabe, Hidetaka Kawabata, Kenichi Yoshimura, Toshimi Takano
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study (ROSET-BM study) (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yamanaka, Naoki Niikura, Takahiro Nakayama, Mitsugu Yamamoto, Kazuo Matsuura, Kenichi Inoue, Sachiko Takahara, Hironori Nomura, Shosuke Kita, Junji Tsurutani, et al.
  • 学会等名: San Anatonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 実臨床下における浸潤性小葉癌の予後 及びエリブリンの有効性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田辺 裕子, 井上 賢一, 高橋 將人, 向井 博文, 山中 隆司, 柄川 千代美, 内田 洋平, 東別府 洋一, 阪田 幸則, 鶴谷 純司
  • 学会等名: 第31回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 肺腺癌細胞PC-9におけるオシメルチニブの獲得耐性機序の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岡利光, 長谷部友紀, 眞鍋亮, 楠本壮二郎, 安藤浩一, 相良博典, 鶴谷純司.
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 肺腺癌細胞におけるオシメルチニブの獲得耐性機序の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西原成俊, 山岡利光, 長谷部友紀, 石川文博, 楠本壮二郎, 大森亨, 相良博典, 鶴谷純司, 吉田仁.
  • 学会等名: 第69回昭和大学学士会総会
• [学会発表] EP17-4 Phase II study of olanzapine for CINV during T-DXd in HER2+ mBC patients: WJOG14320B(ERICA) (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Sakai, Junji Tsurutani, Takamichi Yokoe, Chiyo K Imamura, Koji Matsumoto, Tsutomu Iwasa, Yasutaka Chiba, Yuji Hirakawa and Toshimi Takano
  • 学会等名: 第30回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Resistance mechanisms against osimertinib in lung adenocarcinoma cells with EGFR-activating mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishihara S, Yamaoka T, Tsurutani J, et al.
  • 学会等名: 第８１回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] P1-12-08Biomarker analysis of hepatotoxicity in a phase II study of nivolmab, abemaciclib and endocrine therapy in pts with HR-positive, HER2-negative breast cancer: NEWFLAME TR (2022)
  • 著者名/発表者名: Junji Tsurutani , Jun Masuda, Norikazu Masuda, Yuko Tanabe, Tsutomu Iwasa, Masato Takahashi, Manabu Futamura, Koji Matsumoto, Kenjiro Aogi, Hiroji Iwata, Mari Hosonaga, Toru Mukohara, Kiyoshi Yoshimura, Chiyo Imamura, Sakiko Miura, Toshiko Yamochi, Kenichi Yoshimura, Hidetaka Kawabata, and Toshimi Takano
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [図書] 新臨床腫瘍学（改訂第７版）, 3）HER2阻害薬 a. 小分子化合物 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷純司ほか
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 図解ですっきり！抗がん薬の薬理作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 南博信、寺田智祐、鶴谷純司ほか
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 乳腺腫瘍学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷純司
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 金原出版株式会社
• [図書] 乳癌診療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷純司
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] がん免疫ペディア (2022)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷純司
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 羊土社