研究課題/領域番号 |
22K07227
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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研究機関 | 金沢大学 |
研究代表者 |
堂本 貴寛 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (80635540)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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キーワード | 獲得耐性 / 浸潤 / がん幹細胞 / GSK3β / 薬剤耐性 / がん幹細胞性 |
研究開始時の研究の概要 |
本研究では、がんの悪性進展に対し、難治性の元凶である腫瘍浸潤、治療耐性と、がん幹細胞性の連関と協働作用について、申請者らが先駆的に見出したglycogen synthase kinase (GSK) 3βのがん促進作用メカニズムに着目して、膵がんの腫瘍浸潤と治療耐性およびがん幹細胞性の連関を明らかにする。これにより、GSK3βの作用から悪性形質の関係性を解明し、本酵素を標的としてがん悪性連関を解除することが難治性膵がんの新たな治療戦略になるかを検討する。
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研究実績の概要 |
これまで我々は、膵がんをはじめとする難治性がんに対して細胞浸潤過程とその分子調節機構をGSK3βに着目して解明してきた。そして、それらのがんで治療抵抗性に関わる幹細胞性の維持にGSK3βの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、膵がんの抗がん剤獲得耐性と浸潤性およびがん幹細胞性に着目し、それら悪性形質の連関をGSK3βの働きから解明するとともに、GSK3β阻害によるがん悪性連関の解除が新たな治療戦略になるかを検討する。本年度は下記の研究計画を実施した。 (1)ゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞における浸潤能とがん幹細胞形質の評価 ゲムシタビン感受性膵がん細胞(BxPC-3およびMIA PaCa-2)と、培養系で樹立した複数のゲムシタビン耐性細胞株を対象にして、浸潤能とがん幹細胞形質をマトリゲル浸潤アッセイやスフェア形成試験などにより比較した。そして、耐性獲得細胞では、耐性強度に応じて細胞の浸潤性と幹細胞性が亢進していることを見出した。また、細胞外マトリクスの分解酵素やがん幹細胞マーカー分子の発現が耐性細胞で増加しており、浸潤能とがん幹細胞形質が耐性強度に連関していることが示唆された。 (2)膵がん細胞同所移植モデルマウスを用いたGSK3β阻害による抗腫瘍効果の検討 同所移植モデルマウスの治療実験を実施するために必要となる薬剤投与量を設定した。培養系で耐性獲得細胞にGSK3β阻害剤とゲムシタビンを処理し、これら薬剤による細胞増殖抑制効果についてイソボログラム法で評価した。各薬剤のIC50値を参考に、マウスの平均体重からGSK3β阻害剤の必要投与量を算出した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
おおむね当初の予定通りに研究が進んでいる。
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今後の研究の推進方策 |
耐性細胞を対象とした浸潤性とがん幹細胞形質の評価が初年度内におおむね完了したため、次年度以降は、GSK3β阻害剤の効果と作用メカニズムの解析を実施する。
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